一类取代吡啶并［２’，１’：２，３］咪唑并［４，５－ｃ］异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，以及包含该类化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一类取代吡啶并［２’，１’：２，３］咪唑并［４，５－ｃ］异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，以及包含该类化合物的药物组合物。具体涉及具有下述通式（Ｉ）的化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物及其合成方法，该类化合物可作为细胞有丝分裂抑制剂，其显示出特异、高效的有丝分裂期阻滞作用，进而诱导细胞凋亡，且作用机制不同于已知的经典有丝分裂抑制剂，可用于治疗白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及如下通式(I)所示的一类取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，该类化合物可用于治疗白血病、胃癌、宫颈癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌。本专利技术还涉及含有这些化合物中一种或多种作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
根据世界卫生组织(World Health Organization)统计，2007年共有7,900,000人死于恶性肿瘤，约占总死亡人数的13％，同时，美国癌症协会(TheAmerican Cancer Society)报告预计，2007年将有12,332,300人被诊断患上恶性肿瘤(Garcia M，Jemal A，Ward EM，Center MM，Hao Y，Siegal RL，Thun MJ.Global Cancer Facts&Figures 2007.Atlanta，GAAmerican Cancer Society，2007)。目前，恶性肿瘤已经成为全世界第二大死因，严重威胁全人类的生命健康，并对社会经济造成巨大压力。 肿瘤细胞最重要的特征在于其具有无限增殖能力，而细胞增殖又以有丝分裂为基础(Sherr CJ.Science.1996；2741672-7)。通过有丝分裂，母代细胞将遗传物质和各种相关组分平均分配到子代细胞中，从而实现细胞群体的扩增。有丝分裂过程包括前期(prophase)、前中期(prometaphase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)、末期(telophase)和胞质分裂(cytokinesis)六个时期。在前期和前中期，细胞核染色质浓缩成为染色体结构，核膜破裂，核仁消失，同时，纺锤体完成装配；进入中期，染色体开始在纺锤体微管作用下排列在赤道板上；进行到后期，中期染色体的姊妹染色单体在纺锤体微管作用下相互分离，并且分别向纺锤体两极运动；染色单体到达两极后就进入了末期，之后，染色单体开始去浓缩，核膜、核仁开始重新组装，细胞转录能力开始恢复；最后，赤道板周围细胞表面发生下陷，形成分裂沟和收缩环，并最终导致两个子细胞的形成，即胞质分裂过程。正常细胞有丝分裂代数有限，但是肿瘤细胞有丝分裂代数无限，因此，靶向有丝分裂是抗肿瘤药物研发的重要策略。 目前，已有多种有丝分裂抑制剂应用于临床肿瘤化疗。靶向微管蛋白的小分子化合物是有丝分裂抑制剂的主要代表，如紫杉醇和长春新碱等。它们最初均由天然植物分离得到，通过干扰微管蛋白的解聚-聚合平衡，破坏纺锤体功能，进而阻断有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥强效抗肿瘤作用(Jordan MA，Wilson L.Nat Rev Cancer.2004；4253-265)。然而，微管蛋白作为药物靶标具有天然的缺陷，集中表现在临床患者的神经毒性反应，如外周神经病变。这是因为微管除了参与有丝分裂过程外，还行使包括神经轴突物质运输在内的多种生理功能(Wood KW，Cornwell WD，Jackson JR.CurrOpin Pharmacol.2001；1370-377)。因此，科学界越来越多的注意力开始转向非微管类新型有丝分裂靶点的发现及相关抑制剂的研究。Aurora激酶、Eg5、Plk1等是近年来研究较深入的新型有丝分裂靶点，它们不同于微管蛋白，在肿瘤细胞中表达异常，同时较特异的分别参与调节有丝分裂的不同环节，对它们的抑制能够诱导有丝分裂阻滞，同时在很大程度上避免微管类化合物所伴随的神经毒副作用，围绕这些靶点开发的多种特异性抑制剂已经进入各期临床研究(Jackson JR，Patrick DR，Dar MM，Huang PS.Nat Rev Cancer.2007；7107-117)。 虽然研究正在进行，仍然需要适于用作人类药物的更有效和安全的低分子量的新型有丝分裂抑制剂应用于肿瘤治疗。此外，该类药物容易产生抗药性，因此临床上客观需要不同结构相同作用的药物交替使用，以降低毒副作用与提高药效。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供一类取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物。 本专利技术又一目的是提供一种上述取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物的合成方法。 本专利技术的另一目的是提供上述取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物的用途。 本专利技术的还一目的是提供包含治疗有效量的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。 根据本专利技术的目的提供具有如下结构通式(I)表示的一类取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物。 其中 S和T各自独立地为氢原子或C1-4烷基氧基； U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基或卤素，所述烷基非必需地被卤素、吡啶基、咪唑基、吗啉基或羟基取代； R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃基取代的C1-3烷基或者苯基取代的C1-3烷基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基氧基羰基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基、亚甲二氧基或卤素取代，其中所述烷基非必需地被卤素取代。 优选地，通式(I)中所述的S和T各自独立地为氢原子或甲氧基。 更优选地，通式(I)中所述的S和T同时为氢原子或者同时为甲氧基，且在3位和4位取代。 进一步优选地，通式(I)中 U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、1-咪唑基、3-(1-咪唑基)丙基氨基、2-乙醇氨基、3-丙醇氨基、2-吗啉乙氨基、氰基、卤素或硝基； R是乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃甲基、苯甲基或者苯乙基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的取代吡啶并［２’，１’：２，３］咪唑并［４，５－ｃ］异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　Ｓ和Ｔ各自独立地为氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基氧基；　　Ｕ和Ｖ各自独立地为氢原子、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷基氧基、Ｃ↓［１－３］烷基氧基取代的Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基取代的Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、Ｃ↓［１－３］烷基酰氨基、Ｃ↓［１－３］烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、Ｃ↓［１－３］烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基或卤素，所述烷基非必需地被卤素、吡啶基、咪唑基、吗啉基或羟基取代；　　Ｒ为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃基取代的Ｃ↓［１－３］烷基或者苯基取代的Ｃ↓［１－３］烷基，所述苯基非必需地被Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷基氧基、Ｃ↓［１－３］烷基氧基取代的Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基取代的Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基、Ｃ↓［１－３］烷基酰氨基、Ｃ↓［１－３］烷基氧基羰基、Ｃ↓［１－３］烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基、亚甲二氧基或卤素取代，其中所述烷基非必需地被卤素取代。...

【技术特征摘要】
1.通式(I)表示的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物其中S和T各自独立地为氢原子或C1-4烷基氧基；U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基或卤素，所述烷基非必需地被卤素、吡啶基、咪唑基、吗啉基或羟基取代；R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃基取代的C1-3烷基或者苯基取代的C1-3烷基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基取代的C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基氧基羰基、C1-3烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基硫基、硝基、咪唑基、氰基、亚甲二氧基或卤素取代，其中所述烷基非必需地被卤素取代。2.根据权利要求1所述的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其中，所述的S和T各自独立地为氢原子或甲氧基。3.根据权利要求2所述的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其中，所述的S和T同时为氢原子或者同时为甲氧基，且在3位和4位取代。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其中，U和V各自独立地为氢原子、C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、2-吡啶甲基氨基、3-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、1-咪唑基、3-(1-咪唑基)丙基氨基、2-乙醇氨基、3-丙醇氨基、2-吗啉乙氨基、氰基、卤素或硝基；R为乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、乙酰氧基乙基、呋喃甲基、苯甲基或者苯乙基，所述苯基非必需地被C1-8烷基、C1-8烷基氧基、C1-3烷基氧基取代的甲基、一个或两个C1-3烷基取代的氨基、一个或两个C1-3烷基取代的酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、氰基、3，4-亚甲二氧基、卤素或硝基取代。5.根据权利要求1所述的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物之一6.根据权利要求1所述的取代吡啶并[2’，1’2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉酮类化合物或其立体异构体、药理...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，孟韬，张志翔，缪泽鸿，丁健，马兰萍，胡定宇，张永良，金羽，王昕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]