一种比阿培南侧链中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种比阿培南侧链中间体的合成方法。步骤为：１）在隔绝空气的情况下，将原料化合物（ＩＩ）和环化试剂均三嗪加入到反应器中，同时加入溶剂，控温加入酸使之发生环化反应；２）反应完毕，用酸调节体系至酸性，浓缩并过滤除去不溶物；３）结晶，将滤液降温，加入结晶溶剂，在一定温度下搅拌析晶，过滤可得目标化合物（化合物Ｉ）。本发明专利技术操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用烷氧基甲亚胺盐（ＲＯＣＨ＝ＮＨＨＸ）作为环化试剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种 β -甲基碳青霉烯类抗生素侧链中间体的合成方法，尤其涉及 。
技术介绍
比阿培南是日本Lederle公司开发的新型1 β -甲基碳青霉烯类抗生素，于2002 年3月在日本批准上市。它和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。而较其他 已上市的碳青霉烯类品种比，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒 性，不诱发癫痫发作。临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧 菌和厌氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉 感染时均具有很好的疗效。目前，专利文献所公开报道的制备比阿培南侧链中间体(化合物I)无一例外均使 用烷氧基甲亚胺盐(R0CH = ΝΗΗΧ)作为环化试剂。 式中=X= F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3> CH3S03、CF3SO3 等酸根；R = CH3、CH3CH2。例如，在中国专利申请200710152084.0中公开了一种比阿培南的合成方法，其中，采用乙氧甲亚胺盐酸盐作为环化试剂。我们在小试中，按照文献采用乙氧基甲亚胺盐(R0CH = NH. HX)作为环化试剂，经 过上百次的试验均未获得过目标产物(化合物I)。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种使用均三嗪作为环化试剂制备比阿 培南侧链中间体(化合物I)的方法。本专利技术的方法可包括以下步骤1)在隔绝空气的情况下，将化合物(II)和1 3倍的均三嗪(III)(与化II的摩 尔比)合物加入到反应器中，同时加入极性溶剂，然后，控温加入酸使之发生环化反应，反应完毕，得反应液，其中，反应通式如下 式中X为一价酸根；2)用酸调节所述反应液至酸性，浓缩并过滤除去不溶物，得滤液；3)加入结晶溶剂，在一定温度下搅拌析晶，过滤得到目标化合物(化合物I)，即比 阿培南侧链中间体。在上述步骤1)中，均三嗪为环化试剂，是指具有如下结构的化合物 在步骤1)中，X 可为例如 F、Cl、Br、HSO4, H2PO4, NO3> CH3S03、CF3SO3 等一价酸根中 的一种。在上述步骤1)中，所述溶剂可选自水、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。在上述步骤1)中，加酸时温度可控制在-30 50°C，优选-20 30°C。在上述步骤1)中，所加酸主要是指盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸的一种或多种，优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺 酸。在上述步骤1)中，所加酸的浓度可控制在0. 1 12mol. Γ1。在上述步骤2)中，所加酸与步骤1)中相同。在上述步骤2)中，加酸所调酸度在ρΗ值可在0.1 5.0，优选0.5 4.0。在上述步骤3)中，结晶溶剂主要选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙 酮，优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯。在上述步骤3)中，结晶温度可控制在-30 30°C，优选-15 10°C。本专利技术操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用烷氧基甲亚胺 盐(R0CH = NHHX)作为环化试剂。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本专利技术的具体实施方式，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本专利技术的保护范围。具体实施例方式以下实施例中所用原材料，除化合物(II)由按专利申请文件CN200710152084.0 公开的方法制得外，其它原料如无特别说明，均为市售购买产品。实施例1在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II) (X为Cl)和8. Og均三嗪加入到反应4瓶中，加入甲醇50ml，在-15°C下滴加lmol. Γ1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕， 加入盐酸调节溶液PH值在5. O左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在_15°C下搅 拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得8. Sg目标化合物I。化合物I的物理性质检测结果熔点181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 0 (4H, s)实施例2在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II) (X为Cl)和10. Og均三嗪加入到反 应瓶中，加入甲醇100ml，在25°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应 毕，加入盐酸调节溶液PH值在5. 0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在15°C下 搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得5. Sg目标化合物I。化合物I的物理性质检测结果熔点181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 0 (4H, s)实施例3在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II) (X为Br)和10. Og均三嗪加入到反 应瓶中，加入甲醇100ml，15°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕， 加入盐酸调节溶液PH值在5. 0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在30°C下搅拌 析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得2. Sg目标化合物I。化合物I的物理性质检测结果熔点181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 90 (4Η, m)，5. 0-5. 10 (6H, m)，9. 07 (4H, s)实施例4在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II (X为H2PO4))和5. 7g均三嗪加入到反 应瓶中，加入乙醇100ml，在-15°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反应正常进行，HPLC监控，反应 毕，加入盐酸调节溶液PH值在5. 0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml正丙醇在_15°C下 搅拌析晶过夜，过滤，用正丙醇洗涤，真空烘干，得2. 3g目标化合物I。化合物I的物理性质检测结果熔点181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 85 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 07 (4H, s)实施例5在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II) (X为Br)和8. Og均三嗪加入到反应 瓶中，加入甲醇50ml和50ml水，在15°C下滴加lmol. Γ1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控， 反应毕，加入盐酸调节溶液pH值在6. 0左右，过滤除去不溶物，滤液加入50ml乙醇在-15°C 下搅拌析晶过夜，过滤，用乙醇洗涤，真空烘干，得6. 3g目标化合物I。化合物I的物理性质检测结果熔点181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 09 (4H, s)实施例6在隔绝空气的情况下，将13. 95g化合物(II) (X为Cl)和8. Og均三嗪加入到反应 瓶中，加入甲醇50ml，在5°C下滴加lmol. Γ1的盐酸使反应正常进行，HPLC监控，反应毕，加 入盐酸调节溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种比阿培南侧链中间体的合成方法，包括以下步骤：　　将式（Ⅱ）化合物与均三嗪反应得到式（Ⅰ）化合物，其中所述均三嗪为式（Ⅲ）结构化合物，反应路线如下：　　＊＊＊　　式中：Ｘ为一价酸根；　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鹏，任鹏，苏昌明，陈波，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]