本发明专利技术公开了一种曲匹地尔及其制备方法，曲匹地尔由氨基胍碳酸盐、甲酸、冰醋酸、乙酰乙酸乙酯、二氯乙烷、三氯氧磷、氢氧化钠、三氯甲烷、二乙胺、汽油等原料按一定重量份配比制备而得。其步骤：Ａ、环化：依次加饮用水和氨基胍碳酸盐至反应罐内反应得氨基三氮唑；Ｂ、缩合：加入冰醋酸和乙酰乙酸乙酯反应得羟基嘧唑；Ｃ、氯代：将二氯乙烷和羟基嘧唑、三氯氧磷加至反应罐内反应得氯嘧唑；Ｄ、胺代：合并氯嘧唑物料到反应罐内反应得胺嘧唑；Ｅ、粗提：将汽油得到的胺嘧唑加入到反应罐内，制得曲匹地尔粗品；Ｆ、精制；Ｇ、结晶；Ｈ、离心；Ｉ、干燥得成品曲匹地尔。本发明专利技术操作简便、成本低廉、质量稳定，产率高。
【技术实现步骤摘要】
本 专利技术属于药物
，更具体涉及一种曲匹地尔，同时涉及一种曲匹地尔的 制备方法，本专利技术方法所得的曲匹地尔可作为原料药制成医药制剂如片剂、注射剂等，用于 治疗及预防冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠脉扩张、高血压、高血脂等。
技术介绍
曲匹地尔(Trapidil)，又名乐可安、唑嘧胺、唑噻胺。化学名为5_甲基_7_ 二乙胺 基-1，2，4-三唑并嘧啶。曲匹地尔是上世纪70年代前东德VEB药厂研究开发的抗心绞痛药物，因其扩张血 管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用而成为一种使用广泛的心血管药物。同时，曲匹 地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再狭窄。曲匹地尔作为一种血管扩张药物，作用于大血管，能改善缺血部位心肌供血，同时 对末梢动脉、静脉也有扩张作用，能促进冠脉侧枝循环的形成；曲匹地尔的直接扩血管作用 能减轻球囊扩张后动脉的弹性回缩，从而影响管腔狭窄的形成；曲匹地尔能改善脂质代谢， 高密度脂蛋白-C(HDL-C)与冠状动脉硬化的发生率之间有负相关性。HDL-C具有抗动脉硬 化作用，与动脉硬化症有密切的关系，曲匹地尔通过增强脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂胆固 醇醚基转移酶(LCAT)活性，并增加载脂蛋白-Al (AP0-A1)，促使HDL-C生成，加速其异化作 用，从而改善脂质代谢，同时具有防止高血脂对血管壁内膜的损害作用，使形成的粥样硬化 斑块减轻或消退，起到保护血管内膜的双重作用，因而能减轻动脉硬化的发展；曲匹地尔能 有效地抑制血管再狭窄，能有效地抑制冠状动脉球囊扩张、支架治疗及血管成形或移植术 后的血管再狭窄；曲匹地尔能抑制动脉血栓形成，对ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四 烯酸等诱发的血小板聚集有抑制作用。目前，国内外很多学者正广泛地研究曲匹地尔的治疗作用。1992年由我国原武汉第 二制药厂药研室根据国外曲匹地尔合成工艺资料进行仿制，用氰胺水与水合胼、甲酸反应制 备3-氨基-1，2，4-三氮唑，再和乙酰乙酸乙酯合成得5-甲基-7羟基-1，2，4-三氮唑，再通 过氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，结晶用的是乙酸乙酯和环己烷混合溶剂。1993年武汉迪奥药业有限公司试生产曲匹地尔，其生产工艺与原武汉第二制药 厂药研室仿制工艺一样，中国于2003年把它列为基本药物。该药现有两种合成方法，第 一种是以氰胺水和水合胼、甲酸为原料，通过甲酰化、环化合成，甲酸与水合胼的配料比为 1 1.5，反应条件为温度160°C，反应时间常压4h，合成3-氨基-1，2，4-三氮唑，然后以 它通过缩合、氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，该方法用水合胼和甲酸反应 来制备曲匹地尔，其合成反应废气毒性较大；第二种是以硝酸胍为原料经过硝化、还原、环 合等多步骤反应合成，反应时间长，操作繁琐。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了。本专利技术方法制备的一种曲匹地尔的原料为氨基胍碳酸盐、甲酸、冰醋酸、乙酰乙酸 乙酯、二氯乙烷、三氯氧磷、氢氧化钠、三氯甲烷、二乙胺、活性炭、饮用水和汽油。一种曲匹地尔，它由下述重量份配比的原料制成原料重量份氨基胍碳酸盐0.8 1.5甲酸0.4 1冰醋酸2.5 5乙酰乙酸乙酯1.0 1.7二氯乙烷0.8 1.9三氯氧磷0.8 2氢氧化钠0. 6 0. 8三氯甲烷8 16二乙胺1.1 1.5活性炭0. 05 0. 15饮用水0.6 1汽油80 120。一种曲匹地尔，它由下述重量份配比的原料制成(较好范围)原料重量份氨基胍碳酸盐1. 0甲酸0. 45 0. 6冰醋酸3 4乙酰乙酸乙酯1. 2 1. 4二氯乙烷1.2 1.5三氯氧磷1 1. 4氢氧化钠0.8三氯甲烷11 14二乙胺1.1 1.3活性炭0. 1 0. 15饮用水0. 73汽油80 120。—种曲匹地尔，它由下述重量份配比的原料制成(优选范围)原料重量份氨基胍碳酸盐1. 0甲酸0. 45 0. 6冰醋酸3 4乙酰乙酸乙酯1. 2 1. 3二氯乙烷1.2 1.3三氯氧磷1. 15 1. 3氢氧化钠0. 8三氯甲烷11或12二乙胺1.2 1.3活性炭0. 1 饮用水0. 73汽油80 120。一种曲匹地尔的制备方法，其步骤如下A、环化依次加饮用水和氨基胍碳酸盐至反应罐内，搅拌均勻后，慢慢滴加甲酸， 温度控制20 30°C，甲酸滴加完毕后，加热至100 120°C搅拌反应5 7h，减压蒸干，控 制负压为-O. 06 -0. 08MPa，得中间产品氨基三氮唑；B、缩合加入冰醋酸和乙酰乙酸乙酯至盛有步骤A所得的氨基三氮唑反应罐内， 搅拌加热升温至110 120°c回流6 8h后；反应罐夹套用冷却水降温至室温(20-25°C， 以下相同)后，静置8 10h，离心、90 105°C下干燥4 6h，得中间产品羟基嘧唑；C、氯代将二氯乙烷和步骤B中所得的羟基嘧唑搅拌均勻后，加入三氯氧磷，搅拌 并升温至95 105°C回流4 6h后，反应罐夹套用冷却水降温至45 60°C，再用冰盐水 (说明用冷冻机制冷使盐水工业盐+水温度降到零下_8 -25°C;温度比冰水更低，达 到零下以下的冷凝温度，常用的是氯化钠溶液，也可以是氯化钙溶液等)降温至15 25°C， 滴加冰水(冰+饮用水)，温度降至5 10°C后，开始滴加30wt%的氢氧化钠溶液，温度控 制在10 15°C，调节PH至1. 5 2. 0 ；加入三氯甲烷至反应罐内，搅拌加热升温至20 30°C，保持30 50min，静置分层，取下层棕色液体，用三氯甲烷萃取3 5次，得中间产品 氯嘧唑；D、胺代合并步骤C中萃取得到的氯嘧唑物料到反应罐内，反应罐夹套用冰盐水 降温至5 10°C，开始滴加二乙胺，温度控制在10 20°C，滴完后，关闭冰盐水阀门，保温 1 3h ；将反应罐夹套冰盐水排出，再搅拌加热升温至20 30°C，保温1 2h，再升温至 30-40°C，保温2 4h，然后升温至50 65°C，常压蒸馏，收集馏出三氯甲烷，趁热出料至不 锈钢盘中凝结，得中间产品胺嘧唑；E、粗提将汽油和步骤D得到的胺嘧唑加入到反应罐内，开启搅拌升温回流，至 100 115°C后继续搅拌回流2 3h，然后将物料倒入结晶罐内自然结晶，60 80°C下烘 4 6h进行干燥，得曲匹地尔粗品；F、精制依次加入步骤E得到的曲匹地尔粗品、汽油和活性炭后，加热至100 115°C搅拌回流1 3h，用0. 05-0. IMPa的氮气，经钛棒过滤器过滤压至结晶罐中；G、结晶结晶罐中夹层通自来水降温至室温结晶，结晶时间为3 8h ；H、离心将步骤G中所得物料放入离心机内，甩干后用汽油洗涤1 3次；I、干燥将用汽油洗涤过的物料分装于烘盘中，放入烘箱，60 80°C烘4 6h，得 成品曲匹地尔。本专利技术方法具有以下优点和效果1、本专利技术所用原料易得，整个反应条件温和，操作简便；2、生产成本低廉、质量稳定，纯度可达99. 0%以上，总收率可达60%以上，适合于 工业化生产；3、本专利技术所得曲匹地尔作为原料药，制成片剂、注射剂等可供临床上广泛应用；4、所用溶剂均可回收，通过蒸馏提纯后使用，它比混合溶剂提纯简单，解决了后处 理困难以及环境污染等问题。附图说明图1为一种曲匹地尔的化学合成路本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种曲匹地尔，其特征在于它由下述重量份配比的原料制成： 原料 重量份 氨基胍碳酸盐 ０．８～１．５ 甲酸 ０．４～１ 冰醋酸 ２．５～５ 乙酰乙酸乙酯 １．０～１．７ 二氯乙烷 ０．８～１．９ 三氯氧磷 ０．８～２ 氢氧化钠 ０．６～０．８ 三氯甲烷 ８～１６ 二乙胺 １．１～１．５ 活性炭 ０．０５～０．１５ 饮用水 ０．６～１．０ 汽油 ８０～１２０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖品德，王光荣，李睿，付国桥，刘祖华，
申请(专利权)人：武汉迪奥药业有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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