本发明专利技术涉及一种二取代吡唑并苯并二氮杂类。本发明专利技术提供下式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４如本文中所述。本发明专利技术还提供用于制备这种化合物的合成方法及含有这种化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供用于抑制激酶，特别是ＣＤＫ２的方法，用于抑制血管生成的方法，和用于治疗癌症，特别乳腺、结肠、前列腺和肺癌的方法。
【技术实现步骤摘要】
二取代吡唑并苯并二氮杂萆类本申请是中国专利申请200580035121. 9的分案申请。本专利技术涉及抑制血管生成和/或激酶活性的二取代吡唑并苯并二氮杂萆类。这些 化合物可以用于治疗癌性肿瘤，特别是乳腺、结肠、肺和前列腺癌。血管生成为新血管在组织或器官中的生成。在正常的生理条件下，人和动物仅在 非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄 体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和 白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源 性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分 裂和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年，Dr. Judah Folkman提出，肿 瘤生长取决于血管生成。参见例如，Folkman, New England Journalof Medicine, 285 1182-86(1971)。根据Dr. Folkman，在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生 长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出“一旦发生了肿瘤‘成活’，肿瘤细胞 群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行”。目前理解的肿瘤‘成活’是 指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群 可以存活于现存的宿主微脉管上。肿瘤体积超过此相的扩大需要诱导新的毛细血管。例 如，小鼠中的早期血管前相中的肺部微转移除了在组织切片上进行高倍显微术之外是不能 检测的。早在1945 年，Algire，等，J. Nat. Cancer Inst.，6 :73_85 (1945)，表明植入小鼠 中的皮下透明腔中的肿瘤的生长速率在新血管形成前是慢而线性的，而在新血管形成后是 快而接近指数的。1966年，Dr. Folkman报道在其中血管不增殖的离体灌住器官中的肿瘤 生长被限制到l_2mm3，但当它们移植入小鼠中并且成为新血管形成时，快速膨胀到此体积 的> 1000 倍。参见例如，Folkman，等，Anals of Surgery, 164 491-502 (1966) 在无血管角膜中的肿瘤生长缓慢地并且以线性速率生长，但在新血管生长后转为 指数生长。参见例如，Gimbrone，Jr.，等，J. Nat. Cancer Inst. ,52 :421_27 (1974))。悬浮于 兔眼前房的水性液体中的肿瘤保持活的、无血管的，并且尺寸被限制到< 1mm3。一旦将它们 植入虹膜血管床，它们开始新血管生长并且快速生长，在两周内达到其原始体积的16，000 倍。参见例如，Gimbrone, Jr.等，J. Exp. Med.，136 :261_76。当将肿瘤植入小鸡胚胎绒毛尿囊膜上时，在> 72小时的无血管相的过程中它们 缓慢地生长，但是不超过0. 93+0. 29mm的平均直径。在新血管生长开始后的24小时内， 发生快速肿瘤膨胀，并且到第7天，血管化的肿瘤达到8. 0+2. 5mm的平均直径。参见例如， Knighton, British,J.Cancer,35 :347_56(1977))。转移灶在兔肝中的血管管型显示转移灶尺寸的不均勻性，但对于在存在血管化时 的尺寸显示相对均勻的截止点。肿瘤通常无血管最高到Imm的直径，但超过该直径被新血 管化。参见例如，Lien，等，Surgery, 68 =334-40(1970) 4 在胰腺小孔的β细胞中发育癌的转基因小鼠中，血管前增殖性小孔被限制到尺 寸< 1mm。在6-7周龄，4-10%的小孔成为新血管生长，并且从这些小孔，达到超过血管前小 孔体积1，000倍的大血管化肿瘤。参见例如，Folkman,等，Nature, 339 58-61 (1989)。 已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖，来治疗肿瘤。 例如，Kim等，Nature，362 =841044(1993)表明抗VEGF (血管内皮生长因子)的特异性抗 体降低了微血管密度并且导致依赖作为它们血管生成的单一介体(在裸小鼠中)的VEGF 的三种人肿瘤生长的“显著或惊人的”抑制。该抗体不抑制肿瘤细胞在体外的生长。此外， Hori，等，Cancer，Resp. 51 6180-84 (1991)表明抗_bFGF单克隆抗体导致依赖于作为其血 管生成的唯一介体的bFGF分泌的小鼠肿瘤生长的70%抑制。该抗体不抑制肿瘤细胞在体 外的生长。还表明bFGF的腹膜内注射通过刺激毛细内皮细胞在肿瘤中的生长而增强了原 始肿瘤及其转移灶的生长。缺乏bFGF受体和bFGF的肿瘤细胞本身不是对于体外的肿瘤细 胞的分裂素。参见例如,Gross，等，Proc. Am. Assoc. Cancer Res. ,31 :79 (1990)。特异的血管 生成抑制剂(AGM-1470)抑制体内的肿瘤生长和转移，但比抑制在体外的肿瘤细胞增殖的 活性低得多。与它抑制肿瘤细胞增殖相比，它以41ogs低浓度半最大地(half-maximally) 抑制血管内皮细胞增殖。参见例如，Ingber，等，Nature, 48 =555-57(1990)。还有肿瘤生长与血管生成相关的间接临床证据。例如，转移到玻璃体的人视网膜 母细胞瘤发育成被限制到< Imm3的无血管螺旋样体，尽管事实在于它们是能存活的并且结 合有3H-胸苷(在从摘除的眼中除去并且在体外分析时)。卵巢癌转移至腹膜作为微小的 无血管白种子(l-3mm3)。这些植入物很少长得更大，直到它们中的一个或多个成为新血管 生成的。在乳腺癌(参见例如，Weidner，等，New Eng. J. ofMed. ,324 1-8 (1991) ；Weidner, 等，J. Nat. Cancer Inst.，84 1875-87 (1992))和在前列腺癌(Weidner，等，Am. J. Pathol.， 143(2) 401-09(1993))中的新血管生成强度与未来的转移灶危险高度相关。在新血管生长前，来自人皮肤黑素瘤的转移灶稀少。新血管生长开始导致病变厚 度增大并且转移危险增加。参见例如，Srivastava，等，Am. J. Pathol.，133 :419_23 (1988))。 在膀胱癌中，血管源性蛋白，bFGF的尿水平是比细胞学更敏感的状态和重大疾病指标。参 见例如，Nguyen，等，J. Nat. Cancer, Inst. ,85 :241_42 (1993)。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的 肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成 神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血 液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性 或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式ⅩⅣ的化合物： ＊＊＊ ⅩⅣ 其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，卤素，ＣＯＯＨ，ＣＯＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］或（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基，卤素，被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基，ＯＨ，Ｃ↓［１－６］烷氧基，被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基，苯基，Ｎ（Ｒ↑［６］）↓［２］，（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣＨ↓［３］，Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊； ＊＊＊为任选被Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］取代的６元杂环； 或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成５元杂环； Ｒ↑［４］为氢，卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基； 每个Ｒ↑［６］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地为氢，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］－烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与它们连接的氮原子一起形成任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的６元杂环； 每个ｎ独立地为１，２或３；以及 ｍ为２，３或４。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘进军，陆建春，贾科莫皮佐拉托，任毅，克希蒂吉查比尔波海萨卡，彼得米夏埃尔沃库利希，张筑明，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
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