本发明专利技术涉及一种包括环氧合酶－２抑制剂的口服药物，其具有改善的生物利用度，还涉及所述药物的制备方法。所述药物包括基于惰性固体颗粒的团聚体，所述惰性固体颗粒基于赋形剂，所述团聚体包括环氧合酶－２抑制剂和至少一种亲水聚合物。根据本发明专利技术，所述团聚体包括施用于前述颗粒的喷雾，其由在所述聚合物中的抑制剂的微粉化颗粒的溶液或悬浮液组成，以团聚所述颗粒。所述方法主要包括以下步骤：（ｉ）制备基于至少一种亲水聚合物中的所述抑制剂的微粉化颗粒的可喷雾液体，其为溶液或悬浮液；（ｉｉ）将所述液体喷雾于固体颗粒上，通过湿法制粒得到团聚物，所述团聚物包括所述颗粒的溶液或悬浮液喷雾。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物，其具有改善的生 物利用度，还涉及这种药物的制备方法。在已知的方式中，许多口服药物中使用的活性成分(例如消炎药)的 缺点在于由不能很好溶解在水性介质中的固体颗粒形成，其对这些药物的 口服生物利用度有负面影响。在该主题下，特别提及具有治疗和/或预防性消炎效果的活性成分，其 属于环氧合酶-2抑制剂类，其以非限定的方式包括大量取代的吡唑基苯磺 酰胺，例如塞来克西(celecoxib)和德拉昔布(deracoxib)(见专利文件 US-A-5 466 823)，取代的异噁唑基苯磺酰胺，例如伐地考昔(valdecoxib) (见文件US-A-5 633 272)，(甲磺酰)苯基呋喃酮，例如罗非克西(rofecoxib) (见文件US-A-5 474 995禾卩US-A-5 981 576)， 取代的吡啶，例如依 托西布(etoricoxib)(见文件US-A-5 861 419) ， 2-(3，5-二氟苯基)-3--2-环戊烯-l-酮(见文件EP-A-863 134)， 苯并吡喃(见文件 US-A-6 034 256)，取代的卩达嗪酮(见文件WO-A-00/24719)和咪唑，例 如cimicoxib (见文件EP-B-1 122 243)。在文件EP-B-1 122 243第11页说明了一种口服的药物，其例如为片 剂，其芯片包括与惰性稀释剂、粘合剂和润滑剂混合的咪唑类环氧合酶-2 抑制剂，具有用于延缓药物的崩解和吸收，直到药物到达身体的肠胃区域 的外膜。外膜可基于糖、明胶、羟丙基纤维素或丙烯酸树脂。已知这些活性成分在消化道中的吸收是受限制的，必须增加给药的治 疗剂量以克服这一缺陷。这正是近来追求改善这些抑制剂的一个或相同给 药剂量的生物利用度的原因。改善生物利用度的其中一个最简单的方法是 增加活性成分的溶解度。可以用多种方法改善这个参数，通过加入增溶剂、 表面活性剂、环糊精、亲水聚合物，或通过修饰抑制剂颗粒的结构，和通 过使用固相分散技术。文件WO-A-03/030876说明了一种口服的药物，其为在口中崩解的片剂，包括伐地考昔颗粒的水性分散体作为环氧合酶-2抑制剂，这些颗粒与一种或多种例如糖类的赋形剂混合得到液体，其通过喷雾干燥而干燥，所 述赋形剂在药物中大量存在。这些包括环氧合酶-2抑制剂的口服药物的主要缺点尤其在于其生物 利用度令人不太满意，且各个药物间表现出不同的生物利用度。本专利技术的一个目的是克服这种缺陷，申请人意外地发现用特异性环氧合酶-2抑制剂的微粉化颗粒的至少一种亲水聚合物的溶液或悬浮液喷雾于基于至少一种赋形剂的惰性固体颗粒可实现这个目的，使得到的口服药物与现有技术的药物(含有环氧合酶-2抑制剂，例如cimicoxib)相比，具有 改善的生物利用度，本专利技术的这种药物包括的所述固体颗粒的团聚物是通 过团聚使溶液或悬浮液喷雾所得到的产品而得。根据本专利技术，这种特异性环氧合酶-2抑制剂由至少一种前述专利文件 EP-B-1 122 243中说明的化合物组成，并优选对应下式(I)，或对应该化 合物的盐或溶剂化物(i)其中组分X和Y中的一个代表N且另一个代表C;R,代表氢、甲基、卤素、氰基、硝基、-CHO、 -COCH3或-COOR4基团；R2代表芳基或杂芳基，任选由单独选自卤素、d.8烷基、d.s卤代烷基 、R4OC。—8 烷基 、R4SC。.8 烷基、氰基、硝 基、-NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6或-CONR4R6中的一种或多种基团取代；R3代表d.8垸基、Q.s卤代烷基或-NR4R6基团；R4代表氢、CLS烷基或C。.8烷芳基(其中芳基可任选由选自d-8烷基、卤素、Q-s卤代垸基、氰基、硝基、R7OCo—8烷基、R7SCo-8烷 基、-NR7R8、 -NR7COR5、 -COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)； R5代表d.8垸基或d.8卤代垸基；R6代表氢、Cl8烷基、芳基d.8烷基(其中芳基可任选由选自d.8烷 基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、R70C。—8烷基、R7SCo-8烷 基、-NR7RS、 -NR7COR5 、 -COR7或-COOR7中的一种或多种基团取代)、-COR8或-COORs基团；R7代表氢、Ci.s垸基或苄基；Rs代表CM垸基或8卤代烷基； 芳基在上述定义中代表苯基或萘基；且杂芳基在上述定义中代表吡啶，吡嗪，嘧啶或哒嗪基团，其可以任选与苯环稠合。更优选地，使用至少一种咪唑类环氧合酶-2抑制剂，例如cimicoxib， 所述咪唑以已知的方式对应下式(II):<formula>formula see original document page 8</formula> (II)根据本专利技术的一种有利的特征，所述赋形剂的固体颗粒溶解或分散在 水性介质中。一般，这些赋形剂的颗粒是亲水的，可以是结晶的或无定形结构。优选使用水溶性或水分散性的颗粒作为赋形剂，其选自由糖，优选乳糖或蔗糖；淀粉水解产物，例如麦芽糊精；微晶纤维素；山梨糖醇及几种 这些化合物中的混合物组成的组。更优选地，所述固体颗粒还包括至少一种与所述赋形剂混合的酸，例 如优选柠檬酸、或酒石酸、或富马酸，所述酸增加所述抑制剂在体内的溶解度。根据本专利技术的一个主要的特征，可以通过例如流化空气床的装置中的湿法制粒获得所述团聚物。优选地，本专利技术的所述团聚物具体包括用所述抑制剂的所述亲水聚合 物的溶液对所述固体颗粒进行喷雾所得的产品。实际上，申请人意想不到 地证明了与相同的抑制剂悬浮在相同的亲水聚合物中相比，将所述抑制剂 溶解在这个或这些聚合物中可赋予本专利技术的药物进一步改善的生物利用所述抑制剂的微粉化颗粒优选约其90%具有小于20 jiim的最大截面。 优选地，所述亲水聚合物或至少一种所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡 咯烷酮、聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)、聚 乙烯醇、例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羧甲基纤 维素等的纤维素聚合物、甲基丙烯酸共聚物、淀粉、糊精、明胶和几种这 些聚合物的混合物组成的组。更优选地，所述亲水聚合物或至少一种所述亲水聚合物选自由聚乙烯 吡咯烷酮和聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)组 成的组。进一歩更优选地，使用至少一种重均分子量Mw为190 9000 g/mo1的 聚乙二醇(polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)，更优选土也， 250 600 g/mo1，且有利地为285~420 g/mo1。根据本专利技术 一 个特别优选的实施方式，使用所述聚乙二醇 (polyethylene glycols)或聚乙二醇(macrogols)与重均分子量Mw为2000 1 000 000 g/mol优选5000 ~ 55 000 g/mol的聚乙烯吡咯垸酮的混合物作 为亲水聚合物。根据本专利技术的另一有利的特征，使所述聚合物中的所述抑制剂的溶液 或悬浮液进行喷雾所得的产品还包括至少一种两性离子(即阴离子或阳离 子)或非离子表面活性剂。可以使用作为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有改善的生物利用度的口服药物，所述药物包括基于惰性固体颗粒的团聚体，所述惰性固体颗粒基于至少一种赋形剂，所述团聚体包括环氧合酶－２抑制剂和至少一种亲水聚合物，所述药物的特征在于，所述团聚体包括用所述聚合物中的所述抑制剂的微粉化颗粒的溶液或悬浮液喷雾所述颗粒以团聚所述颗粒而所得的产品，且所述药物的特征还在于所述抑制剂由至少一种下式（Ⅰ）的化合物或其盐或其溶剂化物组成： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ和Ｙ中的一个代表Ｎ，且另一个代表Ｃ； Ｒ↓［１］代表氢、甲基、卤素、氰基、硝基、－ＣＨＯ、－ＣＯＣＨ↓［３］或－ＣＯＯＲ↓［４］基团； Ｒ↓［２］代表芳基或杂芳基，其任选地由独立选自卤素、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、Ｒ↓［４］ＯＣ↓［０－８］烷基、Ｒ↓［４］ＳＣ↓［０－８］烷基、氰基、硝基、－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［６］、－ＮＲ↓［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＳＯＲ↓［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［６］、或－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［６］中的一种或多种基团取代； Ｒ↓［３］代表Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］卤代烷基或－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［６］基团； Ｒ↓［４］代表氢、Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［０－８］烷基芳基（其中芳基可任选由选自Ｃ↓［１－８］烷基、卤素、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、氰基、硝基、Ｒ↓［７］ＯＣ↓［０－８］烷基、Ｒ↓［７］ＳＣ↓［０－８］烷基、－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、－ＮＲ↓［７］ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯＲ↓［７］或－ＣＯＯＲ↓［７］中的一种或多种基团取代）； Ｒ↓［５］代表Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［１－８］卤代烷基； Ｒ↓［６］代表氢、Ｃ↓［１－８］烷基、芳基Ｃ↓［１－８］烷基（其中芳基可任选由选自Ｃ↓［１－８］烷基、卤素、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、氰基、硝基、Ｒ↓［７］ＯＣ↓［０－８］烷基、Ｒ↓［７］ＳＣ↓［０－８］烷基、－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、－ＮＲ↓［７］ＣＯＲ↓［５］、－ＣＯＲ↓［７］或－ＣＯＯＲ↓［７］中的一种或多种基团取代）、－ＣＯＲ↓［８］或－ＣＯＯＲ↓［８］基团； Ｒ↓［７］代表氢、Ｃ↓［１－８］烷基或苄基； Ｒ↓［８］代表Ｃ↓［１－８］烷基或Ｃ↓［１－８］卤代烷基； 芳基在上述定义中代表苯基或萘基；且 杂芳基在上述定义中代表吡啶，吡嗪，嘧啶或哒嗪基团，其可以任选与苯...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马里内特莫罗，尼古拉奥斯蒂，
申请(专利权)人：韦托坎诺公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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