本发明专利技术涉及部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包衣，该共聚物包含２５－９５重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯和５－７５重量％具有阴离子基团、其中阴离子基团的至少４％被碱中和的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元。所述药物在３０分钟内这样的ｐＨ值下释放所含有的活性物质的至少３０％：在该ｐＨ值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该ｐＨ值下经未中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型在３０分钟内释放所含有的活性物质的１０％以下。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物作为包衣用 于制备在降低的pH值下释放活性物质的药物剂型的应用。现有技术EP0088951A2描述了 一种借助于分散在水中的包衣剂用于药物剂 型包衣的方法。为了使含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物从粉末中重新 分散得到分散液，建议将羧基部分中和。通过与碱反应而进行酸性基 团的成盐。作为碱考虑强碱例如氩氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、苏打、 钾碱、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠或氨或者生理相容的胺例如 三乙醇胺或三(羟曱基)氨基曱烷。就重新分散而言，共聚物中含有0. 1 -10重量％羧基的中和度是有利的。WO2003/072087描述了 一种药物剂型及其制备方法。该药物剂型 经视需要可以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。为了制 备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。例如可以将阴离子共聚物以1 - 40重量％的最终浓度逐渐搅拌到 水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、 K0H、氢氧化铵 或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以使用在其制备 期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如Na0H的共聚物粉 末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶液的pH值通常在 4以上，例如在4至约7的范围内。WO2004/096185同样描述了 一种药物剂型及其制备方法。该药物 剂型经与WO2003/072087不同的、视需要可以部分中和的阴离子(甲基) 丙烯酸酯共聚物包衣。为了制备阴离子共聚物溶液，通常需要将酸基部分或全部中和。例如可以将阴离子共聚物以1-40重量％的最终浓 度逐渐搅拌到水中并且在这期间可以通过加入碱性物质例如NaOH、 KOH、氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺将其部分或全部中和。还可以 使用在其制备期间出于(部分)中和的目的已经向其中加入碱例如 NaOH的共聚物粉末，以使得该粉末是已经(部分)中和的聚合物。溶 液的pH值通常在4以上，例如在4至约7的范围内。目的和解决方式例如EUDRAGIT L、E髓AGIT⑧L 100-55、EUDRAGIT S或EUDRAGIT FS类型的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物被已知为用于药物剂型的肠 液可溶的包衣。取决于单体组成，但特别取决于阴离子基团的含量， 该阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在胃液或人造肠液中特定 的溶解pH值。分别取决于聚合物类型，特定溶解pH值或者特定起始 溶解pH值处于例如pH值5. 5 - 7. 5的范围内。经包衣的药物剂型由此 从各阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物特定的溶解PH值及以上开始释放 含有的活性物质。特定的溶解pH值由此代表活性物质释放的开始。然而，在从胃部到十二指肠的过渡区中，由于其中含有的食糜和 胃酸的影响，因此可能不可预见地出现pH值转移，这拖延到空肠中。 因此可能出现理论上应该在十二指肠中在5. 5或6. 0的pH值下已经立 即释放的活性物质，在体内仍未释放，因为在各种状况下取决于食物 摄取的pH值仍然在聚合物包衣的特定溶解pH值以下。对于药物的迅速和完全作用而言，由于其的吸收能力，因此与胃 部相连的十二指肠特别重要。在以活动力为特征的小肠的该区域中， 取决于胃部的内容物和活动周期，将预计pH值在2-6之间变化。穿 过十二指肠的通过时间短并且在15 - 30分钟范围内。对于大量活性物质例如止痛药而言，希望的是迅速开始作用，与 十二指肠中的早期吸收同义。同时，存在大量充分溶解并且(酸)稳定的活性物质并且因此理论上适合于在酸性介质中释放。因此如果这样则将是有利的能够将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解PH值预先转移到酸性范围以将这些共聚物用于含有具有足够酸稳定性的 活性物质并且在希望其被迅速吸收的药物剂型的包衣。已知的是使用部分中和形式的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。通 过该方式，获得了提高的聚合物在水中的溶解度和聚合物分散液的稳定性。作为用于部分中和的碱，通常推荐以下物质例如NaOH、 K0H、 氢氧化铵或者有机碱例如三乙醇胺。使用部分中和的阴离子(甲基)丙 烯酸酯共聚物用于将阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值 目的性降低至酸性范围并不是已知的。因此看作为目的，提供一种经阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物包衣 的药物剂型即使在达到阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH 值之前，该药物剂型也能够在相当短的时间内在体外和体内释放显著 比例的所含有的活性物质。通过将一种部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备具 有含活性物质的核的药物剂型而实现了该目的，该共聚物由40-95 重量％丙烯酸或曱基丙烯酸的C「C4烷基酯和5 - 60重量％具有阴离子 基团、其中所含有的阴离子基团的至少4%被碱中和的(甲基)丙烯酸 酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离 子(曱基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放所 含有的活性物质的至少30%:在该pH值下活性物质充分溶解且稳定， 并且在该pH值下经未中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相 应药物剂型将在30分钟内释放所含有的活性物质的10%以下。本专利技术的实现本专利技术涉及一种部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制 备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，该共聚物由40 - 95重量％ 丙烯酸或甲基丙烯酸的C广"烷基酯和5-60重量％具有阴离子基团、 所含有的至少4 % ，例如4 - 40 %或优选4 - 10 %或者优选10 %以上至 20%或者优选20%以上至40%的阴离子基团被碱中和的(甲基)丙烯 酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物包衣并且在30分钟内这样的pH值下释放 所含有的活性物质的至少30%,优选至少50%，特别为至少70%: 在该pH值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该pH值下经未中和的 阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型在30分钟内释放 或将释放所含有的活性物质的10%以下，特别为8%以下，优选5% 以下。类似地根据USP 28 (还参见实施例)，可以在各pH值下测定 活性物质的释放。通过将至少4% ，优选4 - 40%或优选4 - 10%或优选10%以上至 2 0 %或者优选2 0 %以上至4 0 %所含有的阴离子基团中和，可以分别根 据中和度将(甲基)丙烯酸酯共聚物的特定溶解pH值降低0.5-1.5， 优选1. 5以上至2. 5或者2. 5以上至3. 5pH单位。分别根据活性物质， 可以选择适宜的变量以保证在相应降低的pH值下释放活性物质。阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物该阴离子(曱基)丙烯酸酯共聚物由25 - 95，优选40 - 95，特别为 60 - 40重量％自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的d-"烷基酯和75 -5,优选60-5，特别为40 - 60重量％的具有阴离子基团的(甲基) 丙烯酸酯单体组成。通常，所提及的数量合计为100重量％。然而另外在基本性能中 不导致负面影响或改变的情况下，可以含有O-IO，例如1-5重量％ 范围内的少量另外的烯属可共聚单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯 酸羟乙酯。优选地，不含另外的烯属可共聚单体。丙烯酸或甲基丙烯本文档来自技高网...
【技术保护点】
部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物用于制备具有含活性物质的核的药物剂型的应用，所述共聚物由２５－９５重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯和５－７５重量％具有阴离子基团、其中所含有的阴离子基团的至少４％被碱中和的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成，所述药物剂型经所述部分中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包衣并且在３０分钟内于这样的ｐＨ值下释放所含有的活性物质的至少３０％：在该ｐＨ值下活性物质充分溶解且稳定，并且在该ｐＨ值下经未中和的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包衣的相应药物剂型将在３０分钟内释放所含有的活性物质的１０％以下。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HU彼得赖特，M阿斯穆斯，
申请(专利权)人：赢创罗姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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