口服生物有效的CCI-779配方组成比例

提供ＣＣＩ－７７９的口服剂量形式，其中，对于２５ｍｇ单位剂量含这类口服剂量形式的ＣＣＩ－７７９产品，在患者口服之后，全身血液内ＣＣＩ－７７９的峰浓度（Ｃ↓［ｍａｘ］）为５．４±１．８ｎｇ／ｍｌ和曲线下的面积（ＡＵＣ）为约６６±约２２ｎｇ－ｈｒ／ｍｌ，以及西罗莫司的Ｃ↓［ｍａｘ］为１８．７±９．６ｎｇ／ｍｌ和ＡＵＣ为约６００±约２２８ｎｇ－ｈｒ／ｍｌ，同时也描述了其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明口服生物有效的CCI-779配方
技术介绍
含3羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(CCI-779)是抗癌试剂并以如下结构为特征。 与细胞毒性相反，CCI-779具有抑制细胞生长的特性并可延缓癌的发展或癌的再生。对于抗癌药物，CCI-779的作用机理，即造成G1至S相堵塞，是新的。在体外已经证明，CCI-779抑制很多组织上不同的癌细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌、白血病(T-细胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑色素癌是对CCI-779最敏感的一些疾病。该化合物在细胞周期的G1相内俘获细胞。 CCI-779具有不良的水溶性(＜1μg/ml)和高渗透性(在1-辛醇/水体系内，logPC≥4.1，以及根据用酒石酸美托洛尔作标记物的原位大鼠肠内灌注研究所获得的Peff＝4～5×10-5cm/s)，而且按BCS分类系统，被划分为II类化合物。CCI-779配方所遭遇的一个障碍是它不良的水溶性和低的口服生物有效性。此外，CCI-779具有水的不稳定性并已证明它可能会发生氧化。 已发展了使用湿粒制造法的CCI-779配方。见US出版专利申请No.US-2004-0077677-A1。该方法涉及CCI-779的氢化醇成粒溶液的制备。此外，虽然所得的片剂是稳定且生物有效的，但氢化醇溶液的制备非常麻烦。另外，CCI-779在热力学上是不稳定的，在其制成后1天内即会沉淀，因此要求在其制成后立即使用。 所以期望能用传统法制成的生物有效的CCI-779口服配方。 专利技术概述 本专利技术提供向病人输送治疗量CCI-779的便利且有效的方法。 在一个专利技术点中，本专利技术提供包含有效量CCI-779的组合物，其中，对于每25mg单位剂量的CCI-779，在患者口服之后，全身血液内CCI-779的峰浓度(Cmax)为5.4±1.8ng/mL和曲线下的面积(AUC)为约66±约22ng-hr/ml，以及西罗莫司的Cmax为18.7±9.6ng/mL和AUC为约600±约228ng-hr/ml。在另一个专利技术点中，本专利技术提供患者口服后其中CCI-779的Tmax为2.0±1.8h的组合物。在一个实施方案中，CCI-779口服配方包含在高含量聚乙烯吡咯烷酮配方内的微细化CCI-779。 在另一个专利技术点中，本专利技术提供包含有效量CCI-779的组合物，其中，对于25mg单位剂量CCI-779，在患者口服后，全身血液内CCI-779的峰浓度Cmax为5.7±1.7ng/mL和AUC为约60±约20ng-hr/ml，以及西罗莫司的Cmax为17.1±8.1ng/mL和AUC为约548±约187ng-hr/ml。在又一个专利技术点中，本专利技术提供患者口服后其中CCI-779的Tmax为1.3±0.6h的组合物。在一个实施方案中，CCI-779口服配方包含在低含量聚乙烯吡咯烷酮配方内的微细化CCI-779。 在另一个专利技术点中，本专利技术提供用本专利技术的组合物治疗患者的方法和本专利技术的组合物在制备适用于治疗患者的药物中的用途。 本专利技术还提供含有本专利技术组合物的药剂盒和其它产品。 本专利技术的其它专利技术点和优点将从以下专利技术详述中显而易见。 专利技术详述 本专利技术以含有有效剂量具有本文所述药物动力学曲线的CCI-779的口服剂量形式提供本专利技术的微细化CCI-779组合物。 本专利技术还提供在口服CCI-779口服剂量形式时，在患者，优选病人体内实现CCI-779生物有效性，从而使AUC和Cmax达到以上所提供范围的方法。本专利技术还提供治疗病人的方法如下口服有效剂量的本专利技术CCI-779组合物，从而使AUC和Cmax达到以上所提供的范围。 有利的是，本专利技术的组合物很易用微细化CCI-779制成。微细化CCI-779的方法是在氮气氛下对非微细化CCI-779应用传统的微细化技术，如Trost或喷射研磨。非微细化CCI-779的制备已描述在US专利No.5,362,718中，该文献引于此供参考。非微细化CCI-779的区域选择性制备已描述在US专利No.6,227,983中，该文献引于此供参考。但是本专利技术不限于用来生产非微细化CCI-779的方法。或者，CCI-779也可以购买商品(例如，Wyeth)。微细化CCI-779的典型颗粒尺寸为约0.2～约30μm，约0.5～25μm，或约0.5～20μm，如前所述。 在一个实施方案中，本专利技术的组合物含颗粒尺寸范围如下的微细化CCI-77910％小于或等于约3μm，50％为约10μm和90％小于或等于约20μm，如用Malvern法测定。在一个实施方案中，微细化CCI-779的颗粒尺寸范围如下10％小于或等于约2μm，50％为约5μm和90％小于或等于约16μm，如用Malvern法测定。 微细化CCI-779在本专利技术组合物内的合适存在量是本专利技术未涂布组合物重量的0.1重量％～50重量％。该量可以变化，取决于拟输送给病人的微细化CCI-779的量。例如，微细化CCI-779的有效量一般在如下范围内例如约0.1～约50mg，约10mg～约30mg或约0.5～约2mg微细化CCI-779。在配制本专利技术的组合物时，可以考虑所希望的治疗范围。例如，对于本专利技术的未涂布组合物，微细化CCI-779可以在0.1重量％～10重量％范围内。在另一个实施例中，微细化CCI-779可以是未涂布单位剂量重量的5重量％～25重量％。在又一个实施例中，微细化CCI-779可以是未涂布单位剂量重量的6重量％～8重量％，15重量％～40重量％，或20重量％～30重量％。 除含有微细化CCI-779外，本专利技术的组合物还能含有药物学上可接受的添加剂和/或赋形剂。这类添加剂一般是生物学上惰性的且适合于制成剂量单位。本专利技术的组合物可含有一种或多种填料/粘结剂、崩解剂、增溶剂(包括，例如，表面活性剂)、助流剂和润滑剂。在有些实施方案中，该组合物还含有一种或多种抗氧剂、螯合剂或pH调节剂。任选地，抗氧剂、螯合剂和/或pH调节剂可以是微细化的。微细化添加剂和赋形剂用传统技术制造，如已所述。 药物学上可接受的粘结剂、填料和崩解剂的实例包括蔗糖、乳糖、硬脂酸镁、树胶金合欢、胆甾醇、黄芪胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、dextrate、糊精、乳糖、葡萄糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇，等等。 在一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。本专利技术的组合物宜含有总共约3重量％～8重量％崩解剂，例如，约4重量％～约6重量％。 粘结剂和填料可选自下列一组聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖(包括无水乳糖)和微晶纤维素以及它们的混合物。本专利技术的组合物宜含有相对于未涂布组合物重量总共约75重量％～88重量％粘结剂/填料，或约80重量％～82重量％粘结剂/填料。例如，本专利技术的组合物除含有微细化CCI-779和其它组分外，还可含约少量聚乙烯基吡咯烷酮、例如，约5～7重量％，和更优选，约6重量％，而未涂布组合物中的其余填料由其它组分供本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含内含有效量ＣＣＩ－７７９的口服剂量形式的组合物，其中，对于２５ｍｇ单位剂量的ＣＣＩ－７７９，在患者口服之后，全身血液内ＣＣＩ－７７９的Ｃ↓［ｍａｘ］为５．４±１．８ｎｇ／ｍＬ和ＡＵＣ为约６６±约２２ｎｇ－ｈｒ／ｍｌ，以及西罗莫司的Ｃ↓［ｍａｘ］为１８．７±９．６ｎｇ／ｍＬ和ＡＵＣ为约６００±约２２８ｎｇ－ｈｒ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP博尼，M阿什拉夫，EJ本杰明，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]