本发明专利技术提供用于治疗疼痛的药物组合物，所述药物组合物包含药理学有效量的阿片样物质镇痛药，或其药用盐；药理学有效量的止吐的化合物，或其药用的盐；生物粘附和／或粘膜粘附促进剂；和载体颗粒，其中所述活性成分以微粒形式存在于所述载体颗粒的表面上，其载体颗粒在尺寸上比活性成分的颗粒大；并且生物粘附和／或粘膜粘附促进剂至少部分存在于所述载体颗粒的表面上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疼痛治疗的新药物组合物本专利技术涉及用于疼痛治疗的新的、快速起效的药物组合物，其组合物 可以透过粘膜施用并且特别是舌下施用。阿片样物质广泛用于药物如镇痛药。实际上，目前接受的是，在减轻 更严重的疼痛中，不存在更有效的治疗剂。术语"阿片样物质"一般用于描述活化阿片样物质受体的药物，其存在 于脑、脊髓和消化道。存在三种类别的阿片样物质(a) 天然存在的阿片生物碱。这些包括吗啡和可待因；(b) 在它们的化学结构上类似于天然存在的阿片生物碱的化合物。这些 所谓的半合成物质是由后者的化学修饰产生的并且包括二醋吗啡(海洛 因)、羟考酮和氢可酮等；和(c) 真正合成的化合物诸如芬太尼和美沙酮。这样的化合物依据它们的 化学结构完全不同于天然存在的化合物。三种主要类别的阿片样物质受体(M、 k和5)中，阿片样物质的镇痛和 镇静性质源自在p受体的激动。阿片样物质镇痛药通常与非甾体抗炎药物(NSAIDs)组合用于治疗晚 期癌症的严重的、慢性疼痛，以及急性痛(acutepain)(例如在外科手术的痊 愈期间)。另外，它们在处理慢性、非恶性疼痛中的用途逐渐增加。通常为需要阿片样物质的癌症患者提供缓慢-释放的麻醉剂(缓慢-释 放的吗啡或凯托米酮，或透皮的芬太尼)。这样治疗的特有特征是不充分镇 痛(所谓的"突破(breakthrough)"疼痛)的时期。认为这样的时期是由于患 者身体活动性增加。然而，己知通过增加的时间-不定时剂量的长作用镇痛 药制剂的施用克服疼痛的治疗，引起不利的副作用，包括过度镇静、恶心、 和便秘。目前可用的口服的、直肠的和舌下的阿片样物质镇痛药制剂具有相对 长的发作时间和/或不定的吸收特征，则其不完全适于控制急性痛和/或突 破疼痛。为了在治疗其它类型急性痛中获得镇痛的迅速起效，经常肠胃外施用 (例如通过静脉内或肌内注射)阿片样物质镇痛药，所述其它类型急性痛包 括手术疼痛、术后疼痛、外伤性疼痛、外伤后疼痛、和由严重疾病诸如心 肌梗死、肾石病所引起的疼痛等。然而，注射是施用的不常见方式，经常 被认为是不方便的和疼痛的。鉴于以上，对于快速作用的经口递送的包含阿片样物质镇痛药的药物 组合物存在真实的和日益增长的临床需要。特别是，对于另外的或更好的 包含阿片样物质镇痛药的快速作用制剂存在需要，其可以通过方便的路径 施用，例如透过粘膜地，特别是，由于不良的和/或可变的生物利用度，当 这样的活性成分不能经口递送时，通常是所述情况。国际专利申请WO 00/16750和WO 2004/067004公开了用于通过例如 舌下施用治疗急性病症的药物递送系统，其中所述活性成分是以微粒形式 存在并且在生物粘合和/或粘膜粘合促进剂存在下粘附于更大载体颗粒的 表面。在这些文献的任何地方没有提到或建议阿片样物质镇痛药和止吐药 剂的具体组合。根据本专利技术的第一方面，提供用于治疗疼痛的微粒药物组合物，其包含(a) 药理学有效量的阿片样物质镇痛药，或其药用盐；(b) 药理学有效量的止吐化合物，或其药用盐；(c) 生物粘附和/或粘膜粘附促进剂；和(d) 载体颗粒，(1) 活性成分(a)和(b)以微粒形式存在于所述载体颗粒的表面上，所述 载体颗粒在尺寸上比所述活性成分的颗粒更大；和(2) 所述生物粘附和/或粘膜粘附促进剂至少部分地存在于所述载体颗 粒的表面上，所述组合物在下文中称为"本专利技术的组合物"。本专利技术的组合物是相互作用的混合物。本领域技术人员应当理解所述 术语"相互作用的"混合物表示其中颗粒不作为如在随机混合物中的单一 单位出现的混合物，但是，而是其中较小的(例如活性成分或生物粘附和/或粘膜粘附促进剂的)颗粒附着于(即粘附或缔合)更大载体颗粒的表面。这 样混合物的特征在于载体和表面缔合的颗粒之间的相互作用力(例如范德华力、静电力或库仑力、和/或氢键)(见，例如，Staniforth,PoH^T 7>c/7"o/., 45,73 (1985))。在最终混合物中，相互作用力需要足够强以保持粘附的颗 粒在所述载体表面，以便产生均匀的混合物。所述术语"药理学有效量"指能够将所需治疗效果赋予被治疗患者的 活性成分的量，无论单独或与另一个活性成分组合施用。这样一种效果可 以是客观的(即可由一些测试或标记物测量的)或主观的(即受试者给出效 果的指示或感觉)。技术人员应当理解所述术语"阿片样物质镇痛药"包括具有阿片样物 质或吗啡样性质和/或结合至阿片样物质受体特别是P -阿片样物质受体， 具有至少部分激动剂活性的任何物质，无论天然存在的或合成的，从而能 够产生镇痛效果。可以提到的阿片样物质镇痛药包括阿片衍生物和麻醉剂，包括阿片中 天然存在的菲(诸如吗啡、可待因、蒂巴因及其Diels-Alder加合物)和阿片 化合物的半合成衍生物(诸如二醋吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、羟 考酮、埃托啡、尼可吗啡、氢化可待因、二氢可待因、美托酮、去甲吗啡 和N-(2-苯乙基)去甲吗啡)。可以提到的其它阿片样物质镇痛药包括具有类 似阿片样物质或吗啡性质的完全合成的化合物，包括吗啡喃衍生物(诸如消 旋啡烷、左啡诺、右美沙芬、左洛啡垸、塞克罗酚、布托啡诺和纳布啡 (nalbufine));苯并吗啡烷(benzomorphan)衍生物(诸如环佐辛、喷他佐辛和 非那佐辛)；苯基哌啶(诸如派替啶(派替啶)、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、 瑞芬太尼、凯托米酮、卡芬太尼、阿尼利定、匹米诺定、依索庚嗪、阿法 罗定、倍他罗定、l-甲基-4-苯基-l,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)、地芬诺酯和洛 哌丁胺)，苯基庚胺或"开链"化合物(诸如美沙酮、异美沙酮、丙氧芬和 盐酸左醋美沙朵(LAAM)); 二苯基丙胺衍生物(诸如右吗拉胺、哌腈米特、 贝齐米特和右丙氧芬)；混合激动剂/拮抗剂(诸如丁丙诺啡、烯丙吗啡和奥 昔啡烷)及其它阿片样物质(诸如替利定、曲马多和地佐辛)。更优选的阿片 样物质镇痛药包括丁丙诺啡和芬太尼。优选的止吐剂包括吩噻嗪类，诸如丙氯拉嗪、美托哌丙嗪、硫乙拉嗪、阿利马嗪(alimenazine)、异丙嗪和氯普马嗪；5-HT3拮抗剂，诸如昂丹 司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、多拉司琼和雷莫司琼；多巴胺受 体拮抗体，诸如甲氧氯普胺、氯波必利、阿立必利、溴必利、伊托必利和 多潘立酮；抗组胺药，诸如茶苯海明、多西拉敏、苯海拉明、布克力嗪， 和赛克力嗪，和哌嗪衍生物，诸如ceterazine和美克洛嗪；丁酰苯，诸如 氟哌啶醇和氟哌利多；大麻素，诸如屈大麻酚、左南曲多和大麻隆；抗胆 碱能药，诸如地芬尼多；及其它药物，诸如草酸铈和姜。更优选的止吐药 包括吩噻嗪、抗组胺药和5-HT3受体拮抗剂，特别是昂丹司琼和格拉司琼。上面的分组中提到的任何活性成分也可以根据需要组合使用。而且， 以上活性成分可以以游离形式或者，如果能够形成盐，以与适合的酸或碱 的盐的形式使用。如果所述药物具有羧基，则可以采用它们的酯。可以将 活性成分用作外消旋混合物或单一对映异构体。本专利技术组合物中的活性成分优选以微粒形式存在，优选具有约0.5 y m和约15 um之间的基于重量的平均直径，诸如约1 um和约10 Um 之间。技术人员应当理解，所述术语"基于重量的平均直径"包括从按重 量计算的颗粒大小分布所表征并限定本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗疼痛的药物组合物，所述药物组合物包含：（ａ）药理学有效量的阿片样物质镇痛药，或其药用盐；（ｂ）药理学有效量的止吐化合物，或其药用盐；（ｃ）生物粘附和／或粘膜粘附促进剂；和（ｄ）载体颗粒，其中（１）活性成分（ａ）和（ｂ）以微粒形式存在于所述载体颗粒的表面上，所述载体颗粒在尺寸上比所述活性成分的颗粒更大；并且（２）所述生物粘附和／或粘膜粘附促进剂至少部分存在于所述载体颗粒的表面上。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯彼得松，托马斯伦德奎维斯特，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。