作为环氧化酶-1-环氧化酶-2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用?技术

本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）的取代氮杂环丁烷化合物，其制备方法，包含该化合物的药物以及它们在制备人和动物的治疗药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)的取代氮杂环丁烷化合物、制备它们的方法、包括这些化合物的药物以及它们在制备治疗人类和动物的药物中的用途。在许多种组织中会产生花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素、脂肪氧化酶和血栓烷产物，它们在许多生理学和病理生理学过程中起着关键的作用，如炎症、疼痛和癌症。如，通过级联的酶从细胞膜磷脂中产生前列腺素，包括花生四烯酸通过环氧化酶到普通前列腺素前体-PGH2的转化。如今，已知有两种不同的环氧化酶亚型，称为环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。不可诱导的或受糖皮质激素调节的COX-1为组成型环氧化酶同工型(isoform)，主要负责在胃肠道中合成细胞保护性前列腺素并合成血小板中触发血小板凝集的血栓烷。COX-2为可诱导的且通常为短寿的，除非在其被组成性激活的特定肿瘤的情况下。内毒素、细胞因子、激素、生长因子和促细胞分裂剂可刺激COX-2表达。因此，本专利技术的目的是提供特别适于在药物中作为药理活性物质的新型化合物。优选地，这些化合物应适合抑制环氧化酶-1和/或环氧化酶-2并用于预防和/或治疗与这些酶相关的疾病。出人意料地发现，下面给出的通式I的取代的化合物，及其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物表现出抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2的作用。因此，在本专利技术的一个方面涉及通式I的取代氮杂环丁烷化合物。 其中A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，R1、R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-4-脂肪族基团，R2表示氢原子、羟基或C1-3-烷氧基，或R1和R2或R2和R3一起形成-O-CH2-CH2-链，所述链任选被一个或多个甲基取代，R4表示氢原子、任选至少单取代的芳基或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR7-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)1-4ONO2-部分、任选至少单取代的芳基、或羧基，R6表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、-OR9-部分、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R10-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、任选至少单取代的芳基或羧基，R7、R8、R9、R10相互独立，表示直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。高度优选符合一个或多个下面的条件(放弃权利要求(disclaimer))的上述通式I的取代氮杂环丁烷化合物，即R1、R2和R3不都表示氢原子，且如果A表示-CH2-部分，则R1、R2和R3中至少两个基团不都表示氢原子，如果A表示-(C＝O)-部分，R4表示氢原子且残基R5和R6之一表示氢原子，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-部分、-CONH2-部分或甲基，其被-NH2-部分或任选取代的氮杂杂环取代，如果A表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-C＝O-部分、-CH2-C＝O-部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的-O-C(＝O)-部分，且残基R5和R6之一表示氢原子或任选至少单取代的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，则残基R5和R6的另一个不表示-NH2-或-羧基-部分，如果任何上述取代基表示脂肪族基团，所述脂肪族基团被一个或多个如1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基可相互独立，优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基和CF3。优选的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团可被优选选自以下的一个或多个取代基取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基(butenyl)和丁炔基(butinyl)。如果任何上述取代基表示芳基，所述芳基被一个或多个，如1、2、3、4、或5个取代基取代，这些取代基相互独立，可优选选自羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4-烷基、支链或直链C2-4-烯基、支链或直链C2-4-炔基、支链或直链C1-4-烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷氧基、支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基和CF3。优选可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。优选的上述通式I的化合物，其中R1和R3相同或不同，表示氢原子或直链或支链C1-4-烷基，优选地，R1和R3相同且表示未取代的C1-4-烷基，更优选地，R1和R3相同且表示C3-4烷基，最优选地，R1和R3相同且表示异丙基或叔丁基，并且R2、R4-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。同样优选的上述通式I的化合物，其中R2表示氢原子、羟基或甲氧基，且R1、R3-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。另外优选的通式I的化合物，其中R4表示氢原子、任选至少单取代的苯基或直链或支链的饱和或不饱和的C1-6脂肪族基团，其中所述脂肪族基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代羟基、氟、氯、溴、支链或直链C1-4烷氧基、支链或直链C1-4全氟代烷氧基和支链或直链C1-4-全氟代烷基，更优选地R4为氢原子、甲基或未取代的苯基，且R1-R3、R5-R10和A具有上述含义，任选为立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体形式之一，或以任何混合比率混合的至少两种立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。还有优选的上述通式I的化合物，其中R5表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的C1-6脂肪族基团、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO2-部分、任选至少单取代的苯基或羧基，优选为氢原子、溴原子、羟基、-NH2-部分、-CO-NH2-部分、-NH-CO-R8-部分、-N(OH)-CO-NH2-部分、-O(CH2)4-ONO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的取代氮杂环丁烷化合物，＊＊＊其中Ａ表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的－Ｃ＝Ｏ－部分、－ＣＨ↓［２］－部分、－ＣＨ↓［２］－Ｃ＝Ｏ－部分，或通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－部分， Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］相同或不同，表示氢原子或直链或支链的饱和或不饱和的Ｃ↓［１－４］－脂肪族基团，Ｒ↑［２］表示氢原子、羟基或Ｃ↓［１－３］－烷氧基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成－Ｏ－Ｃ Ｈ↓［２］－ＣＨ↓［２］－链，该链任选被一个或多个甲基取代条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不都表示氢原子，且如果Ａ表示－ＣＨ↓［２］－部分，则Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少两个基团不都表示氢原子，Ｒ↑［４］ 表示氢原子、任选至少单取代的芳基、或直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团，其可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、氯、溴、支链或直链Ｃ↓［１－４］－烷氧基、支链或直链Ｃ↓［１－４］－全氟代烷氧基和支链或直链Ｃ↓［１－４］－全氟代烷基，Ｒ↑［５］表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、－ＯＲ↑［７］－部分、－ＮＨ↓［２］－部分、－ＣＯ－ＮＨ↓［２］－部分、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［８］－部分、－Ｎ（ＯＨ）－ＣＯ－ＮＨ↓［２ ］－部分、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＯＮＯ↓［２］－部分、任选至少单取代的芳基或羧基，Ｒ↑［６］表示氢原子、卤素原子、羟基、直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的脂肪族基团、－ＯＲ↑［９］－部分、－ＮＨ↓［２］－部分、－ ＣＯ－ＮＨ↓［２］－部分、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［１０］－部分、－Ｎ（ＯＨ）－ＣＯ－ＮＨ↓［２］－部分、任选至少单取代的芳基或羧基，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］相互独立，代表直链或支链的饱和或不饱和的任选至少单取代的 脂肪族基团，条件是如果Ａ表示－（Ｃ＝Ｏ）－部分，Ｒ↑［４］表示氢原子且残基Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］之一表示氢原子，则残基Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］的另一个不表示－ＮＨ↓［２］－部分、－ＣＯＮＨ↓［２］－部分或甲基，其被－ＮＨ↓［２ ］－部分或氮杂杂环取代，如果Ａ表示通过其羰基碳原子与氮杂环丁烷环键合的－Ｃ＝Ｏ－部分、－ＣＨ↓［２］－Ｃ＝Ｏ－部分，或通过其羰...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R库贝雷斯阿尔蒂森，J弗里戈拉康斯坦萨，I阿尔瓦雷斯马蒂厄，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]