用作环氧酶-2抑制剂的二芳基吡啶的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术包括式（Ⅰ）化合物的制备方法，该化合物可用于治疗环氧酶－２介导的疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及一些抗炎化合物的制备方法。特别是，本申请涉及下面公开的式Ⅰ化合物的制备方法，该化合物是环氧酶-2有效的抑制剂。非类固醇消炎药具有消炎、止痛和解热作用，和通过抑制前列腺素G／H合成酶(又叫做环氧酶)来抑制激素诱导的宫缩和一些类型的癌生长。直到近期，人们只辨别出一种形式的环氧酶，相应于环氧酶-1或组成酶，最初是从牛精囊中鉴定出来的。最近从鸡，鼠科动物和人类身上发现的第二种诱导形环氧酶(环氧酶-2)基因已被克隆，排序和辨别。该酶不同于环氧酶-1，从羊，鼠科动物和人类身上得到的环氧酶-1也已被克隆，排序和辨别。第二种环氧酶，即环氧酶-2，可被包括促细胞分裂素，内毒素，荷尔蒙，胞质分裂素和生长因子在内的一些药剂快速而容易地诱导。由于前列腺素既有生理作用又有病理作用，我们已得出结论，组成酶，即环氧酶-1，大部分是负责前列腺素内部的基础释放，因此具有重要的生理作用，例如维持胃肠道功能完整和肾脏血流。相反，我们得出的结论是，为应答某些药剂如消炎药，荷尔蒙，生长因子和胞质分裂素而发生酶的快速诱导时，诱导形，即环氧酶-2，主要负责前列腺素的病理作用。因此，环氧酶-2的选择性抑制剂将具有与普通的非类固醇消炎药类似的消炎、解热和镇痛作用，另外，还抑制激素诱导的宫缩，和具有较强的抗癌作用，但对诱导一些基于机制的副作用的能力较低。特别是，这一化合物应该具有较小的对胃肠道的潜在毒性，较小的潜在的肾脏副作用，对出血时间的影响较小，对那些阿司匹林敏感的哮喘患者的诱导哮喘发作的作用较小。1996年8月15日公开的WO 96／24585和1996年4月4日公开的WO96／10012中公开了2-芳基-3-芳基-吡啶的制备方法。此处公开的专利技术中，2-芳基-3-芳基吡啶的制备简单易行，从易得的起始原料开始，经过Weinreb酰胺的二步转化生成倒数第二个酮砜。因而比以前所述的方法出人意料地简便和有效，以前的方法中2-芳基-3-芳基吡啶是将芳基通过系列反应逐步加到中间的吡啶环上进行制备的。此外，本专利技术的方法比先有技术方法更优越之处在于不需使用昂贵的钯试剂，也不需要麻烦的保护／脱保护过程。专利技术概要本专利技术包括环氧酶-2中间体例如式5化合物的制备方法 式5化合物可用于制备有效的环氧酶-2抑制剂式Ⅰ化合物，式Ⅰ化合物可用于治疗炎症和其它环氧酶-2介导的(mediated)疾病， 其中R1选自以下基团(a) CH3，(b) NH2，(c) NHC(O)CF3，(d) NHCH3，Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中的取代基选自以下基团(a) 氢，(b) 卤素，(c) C1-4烷氧基，(d) C1-4烷硫基，(e) CN，(f) C1-4烷基，(g) C1-4氟烷基，和R2选自以下基团(a)F，Cl，Br，I，(b) CN，(c) 叠氮基。专利技术详述首先，本专利技术包括式5化合物的制备方法，该化合物为COX-2中间体 该方法包括使其中X为卤素的式13化合物与式9化合物反应生成式15化合物 式13中的X为属于由氯，溴和氟组成的一组卤素。式9中，Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中的取代基选自以下基团(a) 氢，(b) 卤素，(c) C1-4烷氧基，(d) C1-4烷硫基，(e) CN，(f) C1-4烷基，(g) C1-4氟烷基，式15中Ar的定义同上，和用氧化剂以及任选地催化剂和酸氧化式15化合物生成式5化合物。本专利技术的第二方面包括式13化合物的制备方法 其中X为属于由氯，溴和氟组成的一组卤素，该方法包括在溶剂／共溶剂混合物存在下，使式12化合物与镁反应生成式13化合物， 本专利技术的第三方面包括式Ⅰ化合物的制备方法 其中R1选自以下基团(a) CH3，(b) NH2，(c) NHC(O)CF3，(d) NHCH3，Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中的取代基选自以下基团(a) 氢，(b) 卤素，(c) C1-4烷氧基，(d) C1-4烷硫基，(e) CN，(f) C1-4烷基，(g) C1-4氟烷基，和R2选自以下基团(a)F，Cl，Br，I，(b) CN，(c) 叠氮基；该方法包括在溶剂／共溶剂混合物存在下，使式12化合物与镁反应生成式13化合物 式12中的X为属于由碘，氯，溴和氟组成的一组卤素，将式13化合物与其中Ar定义同上的式9化合物反应生成其中Ar定义同上的式15化合物 和在酸性条件下用氧化剂和任选地催化剂氧化式15化合物生成其中R1定义同上的下式化合物 在酸性条件下，任选地在非反应性溶剂存在下和在铵试剂存在下，使式A1或A2化合物与式5化合物缩合生成式Ⅰ化合物。本专利技术的第四方面包括式Ⅱ化合物的制备方法 该方法包括在溶剂／共溶剂混合物存在下，使式12化合物与镁反应生成式13化合物 式12中的X为属于由碘，氯，溴和氟组成的一组卤素；使式13化合物与式9a化合物反应生成式15a化合物 以及在酸性条件下用氧化剂和任选地催化剂氧化式15a化合物生成式5a化合物 在酸性条件下，任选地在非反应性溶剂存在下和在铵试剂存在下，使其中R2为F，Cl，Br，I，CN或叠氮基的式A1或A2化合物与式5a化合物缩合生成式Ⅱ化合物， 本专利技术进一步的方面可以这样实现，即，使用A1，其中酸性条件是加入乙酸或丙酸，非反应性溶剂是四氢呋喃，二噁烷，C1-6链烷醇，氯苯，二氯苯，二甲苯或甲苯，以及铵试剂为氨，醋酸铵或丙酸铵。本专利技术进一步的方面可以这样实现，即，使用A2，其中酸性条件是加入乙酸，甲磺酸或丙酸或这些酸的混合物，优选丙酸和甲磺酸混合物，非反应性溶剂是四氢呋喃，二噁烷，C1-6链烷醇，氯苯，二氯苯，二甲苯或甲苯，以及铵试剂为氨，醋酸铵，氢氧化铵和丙酸铵，优选氢氧化铵。为了本说明书的目的，除非另外指明，反应通常是在溶剂中进行，例如苯，氯苯，二氯苯，甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚，二正丁基醚和二异戊基醚，茴香醚，环醚例如四氢呋喃，4-甲基-1，3-二噁烷，二氢吡喃，四氢糠基甲基醚和乙基醚，2-乙氧四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；酯类溶剂，包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；卤代烃溶剂，包括单或二卤代C1-4烷基，例如二氯甲烷；C6-10直链、支链或环状烃溶剂，包括己烷；以及含氮溶剂，包括N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-乙基吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选溶剂是醇，二氯甲烷，THF和DMF。为了本说明书的目的，X为属于由碘，氯，溴或氟组成的一组卤素，优选氯，和化合物12是易买到的。关于本专利技术的第一方面，氧化剂属于由过氧化氢，过硫酸氢钾制剂(oxone)，过氧化氢／乙酸等组成的一组氧化剂，优选过硫酸氢钾制剂或过氧化氢，催化剂为Na2WO4。酸包括乙酸，丙酸或其它羧酸，盐酸或硫酸等。pH维持在约2-5，优选约为2-4。反应优选使用酸例如硫酸进行。化合物13与9的摩尔比通常变化范围为约1∶1-约2∶1；优选约1∶5-约1。通常用相对于化合物9过量的化合物13。化合物15与氧化剂的摩尔比的变化范围通常为约1∶1-约1∶10。催化剂与化合物15的摩尔比通常为约1∶1-约1∶1000，优选为约1∶100。反应方便地在约0-100℃进行；优选约50-60℃，反应进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
式５化合物的制备方法 ＊＊＊ ５ Ｒ↑［１］选自以下基团： （ａ）ＣＨ↓［３］， （ｂ）ＮＨ↓［２］， （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ↓［３］， （ｄ）ＮＨＣＨ↓［３］，和 Ａｒ为单－、双－或三取代苯基或吡啶基（或其Ｎ－氧化物），其中的取代基选自以下基团： （ａ）氢， （ｂ）卤素， （ｃ）Ｃ↓［１－４］烷氧基， （ｄ）Ｃ↓［１－４］烷硫基， （ｅ）ＣＮ， （ｆ）Ｃ↓［１－４］烷基， （ｇ）Ｃ↓［１－４］氟烷基， 该方法包括： 使式１３化合物与式９化合物反应生成式１５化合物 ＊＊＊ 式１３中的Ｘ为属于由碘，氯，溴和氟组成的一组卤素， 用氧化剂和任选地催化剂和酸氧化式１５化合物生成式５化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：IW达维斯，L格雷纳，M茹尼特，RD拉森，PJ普耶，K罗森，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]