影响葡糖激酶的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由葡糖激酶（ＧＬＫ）介导的疾病或医学病症（如２型糖尿病）的药物中的用途，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｎ和ｍ如说明书中所述。本发明专利技术还涉及一组新的式（Ⅰ）化合物及制备式（Ⅰ）化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组苯甲酰胺化合物在制备用于治疗或预防由葡糖激酶(GLK)所介导的疾病或医学症状，从而降低刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值的药物中的用途。同时，期望所述化合物通过提高肝脏对葡萄糖的摄取来降低血糖。这类化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。本专利技术还涉及含所述苯甲酰胺化合物的药用组合物、所述苯甲酰胺化合物的亚族新化合物以及这类化合物在上述病症中的用途。
技术介绍
在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运蛋白为GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不受这些细胞对葡萄糖摄取的总速率的限制。葡萄糖摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的限制。GLK表达受少量几种组织和细胞类型限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制。在这些细胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖的利用，因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个身体的葡萄糖体内平衡相当重要，在糖尿病患者中两者均发生功能障碍。 一种亚型糖尿病-2型青春晚期糖尿病(MODY-2)-由功能突变后GLK损失所引起。MODY-2患者中的高血糖由胰腺和肝脏中葡萄糖利用缺陷所引起。在MODY-2患者的胰腺中缺陷的葡萄糖利用导致刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值的升高。相反，GLK的罕见活化突变降低了该阈值，从而导致家族性胰岛素分泌过多。除了在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中肝脏葡糖激酶活性也降低。重要的是，GLK的全身或肝脏选择性过度表达阻止或逆转了所述疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表现型的发展。此外，涉及果糖的2型糖尿病的紧急治疗通过刺激肝脏葡萄糖的利用提高了葡萄糖耐受性。相信这种作用是由肝细胞中果糖通过以下将描述的机理诱导胞质GLK活性的提高所介导。 肝脏GLK活性受GLK调节蛋白(GLKRP)抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6-磷酸酯(F6P)与GLKRP结合而稳定，并且当用果糖-1-磷酸酯替换该糖磷酸酯时，将变得不稳定。F1P由果糖激酶介导的食物果糖的磷酸化产生。由于F6P在吸收后升高，而F1P在膳食后占主导地位，因此GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK的活性由营养依赖方式所调节。与肝细胞相反，在不存在GLKRP时，胰腺β-细胞表达GLK。因此，β-细胞GLK活性仅仅受其底物葡萄糖的利用度所调节。小分子可直接激活GLK或通过去稳定GLK/GLKRP复合物来激活GLK。估计前一类化合物刺激肝脏和胰腺中葡萄糖利用，而后一类仅仅在肝脏中起作用。但是，由于2型糖尿病的特征为在这两种组织中的葡萄糖利用缺陷，因而可预测任一种化合物均有益于治疗2型糖尿病。 GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑(大脑的一个区域，对能量平衡和食物摄取控制的调节很重要)的神经元中表达。已有证据表明这些神经元表达促食欲(orectic)神经肽和厌食(anorectic)神经肽，并已被假设为下丘脑内的葡萄糖传感神经元，受环境葡萄糖浓度改变抑制或激发。这些神经元感觉葡萄糖浓度变化的能力在多种遗传性和经验诱导的肥胖模型中为缺陷的。脑室内(icv)输注葡萄糖类似物(为葡糖激酶的竞争抑制剂)刺激瘦大鼠的食物摄取。相反，icv输注葡萄糖抑制进食。因此，GLK的小分子活化剂通过对GLK的中枢作用可降低食物摄取增加体量。因此，GLK活化剂除治疗糖尿病外，还可用于治疗饮食疾病，包括肥胖症。下丘脑作用将附加于或协同于在肝脏和/或胰腺中使葡萄糖体内平衡正常化的相同化合物的作用。由此，也可将GLK/GLKRP系统描述为潜在的“糖尿病-肥胖”标靶(即同时有益于糖尿病和肥胖)。 在WO 0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列用作葡糖激酶活化剂的苄基氨基甲酰基化合物。通过在将GLK活性与NADH产生相关联的测试中，测量这类化合物的直接作用来确定这类化合物激活GLK的机理，其中NADH产生通过光学性质测定，详细内容可参见实施例A中描述的体外测试。本专利技术的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。后一种机理非常有利于GLK直接活化剂，这样可预期它们在直接刺激后不会引起严重的低血糖发作。本专利技术的许多化合物与现有的GLK活化剂相比，可显示出有利的选择性。 WO9622282，WO9622293、WO9622294、WO9622295、WO9749707和WO9749708公开了多种用于制备可用作后叶加压素药物的化合物的中间体，这些化合物在结构上与在本专利技术中公开的那些化合物相似。类似结构的化合物还在WO9641795和JP8143565(后叶加压素拮抗作用)、JP8301760(防止皮肤损伤)和EP619116(骨病)中分开。 WO01/12621描述了作为cJUN N-末端激酶抑制剂的异噁唑基嘧啶及相关化合物的制备，以及含有这类化合物的药用组合物。 Cushman等描述了含吡啶的1，2-二苯乙烯和酰胺的合成，并评估它们可作为蛋白-酪氨酸激酶的抑制剂。Rogers等描述了作为环-AMP磷酸二酯酶抑制剂的内消旋离子6-羟基嘌呤类似物。 WO00/26202描述了用作抗肿瘤药的2-氨基-噻唑衍生物的制备。GB 2331748描述了杀昆虫剂噻唑衍生物的制备。WO96/36619描述了用作改善肠道蠕动的药物的氨基噻唑衍生物的制备。US 5466715和US 5258407描述了3，4-二取代的苯酚免疫兴奋剂。JP 58069812描述了含苯甲酰胺衍生物的低血糖药物。US 3950351描述了2-苯甲酰氨基-5-硝基噻唑，并且Cavier等讨论了这些化合物的生物用途。
技术实现思路
本专利技术的一个特征在于式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由GLK介导的疾病或医学症状的药物中的用途 式(I) 其中 m为0、1或2； n为0、1、2、3或4； 且n+m＞0； R1各自独立选自OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N-二-(C1-4烷基)、CN、甲酰基、任选被C1-6烷基取代的苯基或杂环基； R2各自为Y-X- 其中X各自独立选自以下的连接基-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH＝CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-或化学键； Z各自独立为化学键、C2-6亚烯基或式 -(CH2)p-C(R6a)2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防由ＧＬＫ介导的疾病或医学症状的药物中的用途：　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中　ｍ为０、１或２；　ｎ为０、１、２、３或４；　且ｎ＋ｍ＞０；　Ｒ↑［１］各自 独立选自ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］ＯＨ、－ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、－ＯＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、卤基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、ＮＨ↓［２］、－ＮＨ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｎ－二－（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＣＮ、甲酰基、任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的苯基或杂环基；　Ｒ↑［２］各自为Ｙ－Ｘ－　其中Ｘ各自独立选自以下的连接基：－Ｏ－Ｚ－、－Ｏ－Ｚ－Ｏ－Ｚ－、－Ｃ（ Ｏ）Ｏ－Ｚ－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－、－Ｓ－Ｚ－、－ＳＯ－Ｚ－、－ＳＯ↓［２］－Ｚ－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｚ－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＳＯ↓［２］－Ｚ－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｚ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｚ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｚ－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）ＣＯ－Ｚ－、－ＣＯＮ（Ｒ↑［６］）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｚ－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－、－Ｚ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｏ－Ｚ－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｏ－Ｚ－、－Ｏ－Ｚ－Ｎ（Ｒ↑［６］）－Ｚ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｚ－Ｏ－Ｚ－或化学键；　Ｚ各自独立为化学键、Ｃ↓［２－６］亚烯基或式　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｒ↑［６ａ］）↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ ］－的基团；　Ｙ各自独立选自芳基－Ｚ↑［１］－、杂环基－Ｚ↑［１］－、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｚ↑［１］－、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］或－ＣＨ（Ｏ Ｈ）ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］；　其中Ｙ各自独立任选最多被３个Ｒ↑［４］基取代；　Ｒ↑［４］各自独立选自卤基、－ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＨ或任选被Ｃ↓［１－６］烷基或－Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［１－６］烷基取代的苯基、　或Ｒ↑［５］－Ｘ↑［１］－，其...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S博伊德，PWR考尔克特，RB哈格雷维斯，SS鲍克，R詹姆斯，C约翰斯通，CD琼斯，D麦克雷彻尔，MH布洛克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]