葡糖激酶活化物质制造技术

式（１）表示的化合物或其药学上可接受的盐。（式中，带＊的碳原子的立体构型为Ｒ构型，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基硫烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基亚硫酰基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基磺酰基，Ａ表示任选具有取代基的杂芳基。）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种葡糖激酶(以下，有时简称为GK)的活化物质。另 外，本专利技术涉及以GK的活化物质作为有效成分的、用于治疗或预防 糖尿病、肥胖等的药物组合物.
技术介绍
在曰本厚生劳动省平成14年的患者调查中，日本的糖尿病患者总 数为228万人，同年进行的糖尿病实况调查中"强烈怀疑患有糖尿病 的人，，和"不能否定糖尿病可能性的人"合计增加为1620万人而成为 问题。日本人具有胰烏素分泌能力弱这一遗传性因素，因此日本国内市 场以胰乌素分泌不良为中心，但是，由于饮食生活的欧美化，近年来 胰岛素抵抗性的患者数量正在渐渐增加.因此需要可期待对胰岛素分 泌不良和胰岛素抵抗性均有效的药物，催化葡萄糖磷酸化的葡糖激酶(GK)，作为体内葡萄糖传感器起作 用，当高葡萄糖时，使胰岛素的分泌、肝脏内的葡萄糖利用亢进。由 于糖尿病患者处于无法将体内葡萄糖浓度的平衡性(homeostasis)保持 在正常水平的状态，因此通过使GK活化，促进了胰腺内葡萄糖浓度 依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内葡萄糖利用的亢进、葡萄糖释放的 抑制(双重作用，dual action),并使血糖降低(非专利文献1 3),因此， 作为糖尿病治疗药物，期望提供在胰乌素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素 抵抗性(肝脏作用)两方面均显示出效果的GK活化物质。作为这种GK活化物质，已知芳基环坑基丙耽胺类(专利文献l)、 2,3-二取代反式烯烃类N-芳香族杂环-或者脲基丙酰胺类(专利文献2)、 炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)、乙内酰脲类(专利文献4)、取代苯 基乙酰胺类(专利文献5)、仲烷基(para-alkyl)、烯丙基、环杂烷基或杂 芳基(羰基或碌酰基)胺取代苯基跣胺类(专利文献6)、 a-酰基和a-杂原 子取代苯乙酰胺类(专利文献7)、四唑基苯基乙跣胺类(专利文献8)、缩 环杂芳香族类(专利文献9)、具有杂环或一个碳原子被取代的环烷的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰胺化合物(专利文献11 19)。但是，没 有公开两个氟原子在环戊基的不同碳原子上取代的GK活化物质.专利文献1 WO2000/058293号小册子专利文献2 WO2001/044216号小册子专利文献3 WO2001/083465号小册子专利文献4 WO2001/083478号小册子专利文献5 WO2001/085706号小册子专利文献6 WO2001/085707号小册子专利文献7 WO2002/008209号小册子专利文献8 WO2002/014312号小册子专利文献9 WO2002/046173号小册子专利文献10 WO2003/095438号小册子专利文献11 WO2004/052869号小册子专利文献12 WO2004/072031号小册子专利文献13 WO2004/072066号小册子专利文献14 WO2005/103021号小册子专利文献15 WO2006/016174号小册子专利文献16 WO2006/016178号小册子专利文献17 WO2006/016194号小册子专利文献18 WO2006/059163号小册子专利文献19美国专利笫6911545号说明书非专利文献1 Diabetes 45,223-241 (1996)非专利文献2 Diabetes 41,792-806 (1992)非专利文献3 FASEB J.10，1213-1218 (1996)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有优异的GK活化作用或降血糖作 用的化合物，并应用于治疗或预防糖尿病、肥胖等，本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现在丙酰胺 化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定立体结构 的化合物表现出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本发 明。7即，本专利技术涉及1)通式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐;化1(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W和I^可以相同或不 同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、c广C6的烷基、c广C6的烷氧基、c广C6的烷基硫烷基(7少:7 7二/P、 Sulfanyl)、 d~C6的烷基亚碗酰基或Ci C6的烷基磺酰基，A表 示任选具有取代基的杂芳基.)2) 上述l)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原 子，W为d C6的烷基磺酰基；3) 上述l)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原 子，W为甲磺酰基；4) 上述1) 3)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其由 通式(la)表示；(式中，*、 R1、 W和A的定义与上述定义相同)5)上述1) 3)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(lb)表示；化3j化2"0R1(式中、*、 R1、 W和A的定义与上述定义相同)6) 上述1) 5)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A表示无取代的杂芳基、或者被卣原子、C广C6的烷基、C广C6的烷氧 基、硝基、氰基、或式(CH2)mC(0)OR3(式中、RS表示氢原子或C广C6的烷基，m表示0 2的整数。)表示的基 团单取代的杂芳基；7) 上述1) 5)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为无取代的杂芳基、或者被面原子或d C6的烷基单取代的杂芳基；8) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无 取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自硫原 子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接 原子(結合環原子，ring-linking atom)邻接的氮原子；9) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为具 有无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环的稠杂环，该芳香族杂环 含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原 子为与环连接原子邻接的氛原子；10) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环； l化4911) (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻 唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯 基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4- 二氟环戊 基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(l-甲基他唑-3-基)丙酰胺、 (R)-3-((l r，3R，4S)-3，4- 二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并3，2-d噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲 磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或者它们的药学上可接受 的盐；12) 式(2)表示的(-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙耽胺或其药学上可接受的盐；化5113) (-)-3--2-(4-(甲磺耽基)苯基)-]^(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；14) (-)-3-(la，3a，4a)-3,4-二氣环戊基l-2-(4-(甲磺耽基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）表示的化合物或其药学上可接受的盐，　［化１］　＊＊＊　（１）　式中，带＊的碳原子的立体构型为Ｒ构型，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的 烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基硫烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基亚硫酰基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基磺酰基，Ａ表示任选具有取代基的杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：福田保路，朝比奈由和，中村绫子，藤田健二，井出智广，小林文义，小林慎治，小松完尔，山本真则，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]