【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式(I)化合物，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是葡糖激酶激活剂，可以用于治疗代谢疾病和紊乱，优选糖尿病，更优选II型糖尿病。葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，P.97-115，1994]。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后状态(10-15mM)，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自：氢，卤素，氨基，羟基氨基，氰基，硝基，低级烷基，－ＯＲ↑［５］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］，全氟－低级烷基，低级烷硫基，全氟－低级烷硫基，低级烷基亚 磺酰基，低级烷基磺酰基，环低级烷基磺酰基，低级烷氧基低级烷基磺酰基，全氟－低级烷基磺酰基和亚磺酰氨基； 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们连接的苯环一起组合形成选自下列基团中的基团：２，３－二氢－苯并［ｂ］噻吩，２，３－二氢－苯并［ｂ］噻 吩１－氧化物，２，３－二氢－苯并［ｂ］噻吩１，１－二氧化物，苯并［ｂ］噻吩，苯并［ｂ］噻吩１－氧化物，苯并［ｂ］噻吩１，１－二氧化物，二氢苯并噻喃，二氢苯并噻喃１－氧化物和二氢苯并噻喃１，１－二氧化物； Ｒ↑［３］是环烷基，双环烷基或 具有１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的杂原子的单或双环杂环，所述的环烷基或杂环是未取代的或被选自下列基团中的基团单、双或三取代的：卤素，低级烷基，低级烷氧基，羰基和低级烷基磺酰基； Ｒ↑［４］选自：氢， ＊＊＊ 具有１至１０个碳原 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-24 60/832,907;US 2007-5-18 60/930,8191.式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地选自：氢，卤素，氨基，羟基氨基，氰基，硝基，低
级烷基，-OR5，-C(O)OR6，全氟-低级烷基，低级烷硫基，全氟-低级烷硫
基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，环低级烷基磺酰基，低级烷氧
基低级烷基磺酰基，全氟-低级烷基磺酰基和亚磺酰氨基；
或R1和R2与它们连接的苯环一起组合形成选自下列基团中的基团：
2，3-二氢-苯并[b]噻吩，2，3-二氢-苯并[b]噻吩1-氧化物，2，3-二氢-苯并[b]
噻吩1，1-二氧化物，苯并[b]噻吩，苯并[b]噻吩1-氧化物，苯并[b]噻吩1，1-
二氧化物，二氢苯并噻喃，二氢苯并噻喃1-氧化物和二氢苯并噻喃1，1-
二氧化物；
R3是环烷基，双环烷基或具有1-3个选自N、O和S中的杂原子的单
或双环杂环，所述的环烷基或杂环是未取代的或被选自下列基团中的基团
单、双或三取代的：卤素，低级烷基，低级烷氧基，羰基和低级烷基磺酰
基；
R4选自：氢，
具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；
R5选自：氢，具有1至6个碳原子的烷基，苯基，苄基，取代的苯基
和取代的苄基；
R6选自：氢，具有1至6个碳原子的烷基，苄基和取代的苄基；
R7选自：氢，羟基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷
基氨基，羟基甲基，C(O)OY′，其中Y′是H或低级烷基，和
-O-C(O)-CH3；
R8是氢或低级烷基；
R9选自：氢，环烷基和低级烷基；
R10选自：羟基，低级烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-
环烷基；
R11选自：羟基，氨基，低级烷基氨基，环丙基甲基氨基，甲氧基，
和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羟基或二甲基氨基；
R12是氢或低级烷基；
R13是氢或低级烷基；
R14选自：氢，低级烷基，SO2X′，其中X′是低级烷基，和C(O)Y″，
其中Y″是低级烷基或O-烷基；
R15选自：羟基，甲氧基，叔丁氧基，低级烷基，2-羟基-2-甲基-丙基，
氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吗啉代，苯基氨
基，苄基氨基，烯丙基氨基甲酰基-低级烷基，烯丙基氨基，吡嗪-2-基氨
基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或吗啉代；
R16是低级烷基；
R17是甲氧基；
R18选自：氢，低级烷基，和C(O)R’，其中R’是低级烷基；
X和Y独立地选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，甲氧基，其中X″
是烷基的SO2X″，和环烷基；
m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R7不能是羟基，烷氧基，
全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；
n是0，1，2；
p是0，1；
q是0，1，2；和
v是2，3；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1选自：氢，卤素，低
级烷基磺酰基和环低级烷基磺酰基。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1是甲磺酰基，氯
或氢。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2选自：
氢，卤素，氰基，低级烷基，其中R5是具有1至6个碳原子的烷基的-OR5，
全氟-低级烷基和低级烷基磺酰基。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2选自：
氢，氯，甲基，三氟甲基，和氰基。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1和R2与它们连接的苯
环一起组合形成选自2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和苯并[b]噻吩
1，1-二氧化物中的基团。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3选自：
其中R是氢或低级烷基。
8.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3选自：
环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述的环烷
基或杂环是未取代的或被下列基团单或双取代的：卤素，低级烷基，低级
烷氧基，羰基或低级烷基磺酰基。
9.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3选自：
环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，3-氧代环丁
基，3-氧代环戊基和3，3-二氟环戊基。
10.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3是
(C3-C7)-环烷基。
11.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3是环
戊基或四氢-吡喃-4-基。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4选
自：氢，
具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；和
R7选自：羟基，烷氧基，氨基，和-O-C(O)-CH3；
R8是氢或低级烷基；
R9选自：氢，环烷基和低级烷基；
R10选自：羟基，低级烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-
环烷基；
R11选自：羟基，氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧
基，羟基或二甲基氨基；
R12是氢或低级烷基；
R13是氢或低级烷基；
R14选自：氢，低级烷基，SO2X′，其中X′是低级烷基，和C(O)Y″，
其中Y″是低级烷基或O-烷基；
R15选自：羟基，甲氧基，叔丁氧基，低级烷基，2-羟基-2-甲基-丙基，
氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吗啉代，苯基氨
基，苄基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或吗啉代；
R16是低级烷基；
R17是甲氧基；
R18是氢或低级烷基；
X和Y独立地选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，和甲氧基；
m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R7不能是羟基，烷氧基，
或氨基；
n是0，1，2；
p是0，1；
q是0，1，2；和
v是2，3。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4选
自：氢，具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基。
14.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4是
其中
R7选自：羟基，烷氧基，氨基，和...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文约瑟夫贝特尔，罗伯特弗朗西斯凯斯特，道格拉斯埃里克墨菲，托马斯杰伊普林斯，弗兰克吕布扎姆，拉马凯斯萨拉布，金菲特德兰，迪奥尼奥斯武卢密斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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