新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供了这样的化合物或其可药用盐，其是葡糖激酶的激活剂因此可用于治疗糖尿病及相关疾病，该化合物具有以下结构式(I)，其中Q为式(II)或式(III)；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本申请所定义。本发明专利技术还提供了用上述化合物治疗糖尿病及相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的酰胺化合物，其是葡糖激酶的激活剂，因此可用于治疗糖尿病，还涉及用所述化合物治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的方法。
技术介绍
葡糖激酶(GK，glucokinase)主要发现于胰腺β细胞和肝实质细胞，其催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，该转化是葡萄糖代谢中的第一步。葡糖激酶还是胰腺β细胞和肝实质细胞中的葡萄糖代谢的速度控制酶(rate-controllingenzyme)，其在全身的葡萄糖体内稳态中起着重要作用。 Liag，Y.et al.(Biochem.J.，309167-173(1995))报道了这样的发现，青年的II型(青春发生型(maturity-onset))糖尿病(MODY-2)是由葡糖激酶基因的功能变异的缺失引起的，这表明葡糖激酶还在人中起葡萄糖传感器的作用。因此，激活葡糖激酶并因而提高葡糖激酶传感器系统的敏感度从而引起胰岛素分泌增加的化合物将会用于治疗高血糖症和II型糖尿病。 已经证实葡糖激酶激活剂对于以下方面是有效的提高1)葡萄糖对胰岛素自分离出的大鼠和人的胰岛(pancreatic islet)中释放的作用，和2)胰岛葡糖激酶在分离培育的大鼠胰岛中的葡萄糖诱导(例如Matschinsky，F.M.et al.，Diabetes，551(2006)，和Matschinsky，F.M.et al.，eds.，Glucokinase andGlycemic Disease，from Basics to Novel Therapeutics，Karger，publ.，Ch.6，pp.360-378(2004))。在糖尿病动物模型研究中，在胰脏钳(pancreatic clamp)研究中已证实葡糖激酶激活剂刺激胰岛素释放，增加糖原的合成和降低肝葡萄糖的产生。重要的是，在急性单次剂量研究中已证实在2型糖尿病的不同标准动物模型诸如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zucker fa/fa大鼠中葡糖激酶激活剂剂量依赖性地降低血糖水平，而且在口服葡萄糖耐量试验中有效地提高正常的C57/BL6J和ob/ob小鼠中的葡萄糖偏移(glucose excursion)(例如，Matschinsky，F.M.et al.，eds.，Glucokinase and Glycemic Disease，from Basics toNovel Therapeutics，Karger，publ.，Ch.6，pp.360-378(2004)以及Fyfe，M.C.etal.，Diabetologia，501277(2007))。 还证实了葡糖激酶激活剂在II型糖尿病的慢性动物模型中的抗糖尿病功效。例如，在ob/ob小鼠的9天研究中，葡糖激酶激活剂改善了总体的葡萄糖分布，同时在该研究的开始和最后在口服葡萄糖耐量试验中显示了可比的抗高血糖效果(Fyfe，M.C.et al.，Diabetologia，501277(2007))。又如，在慢性40周研究中，葡糖激酶激活剂阻止了在饮食诱导(diet-induced)的肥胖小鼠中高血糖症的发展，所述小鼠是不耐葡萄糖(glucose intolerant)的。相对于对照组，用葡糖激酶激活剂治疗的饮食诱导的肥胖小鼠在研究的最后在口服葡萄糖耐量试验中显示葡萄糖偏移的显著改善(Matschinsky，F.M.et al.，eds.，Glucokinase and Glycemic Disease，from Basics to Novel Therapeutics，Karger，publ.，Ch.6，pp.360-378(2004)。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了具有结构I的化合物或者其可药用盐、其前药酯和其所有的立体异构体，包括其对映异构体和非对映异构体； 其中Q为 Q为-C(O)NR7R8， 即分别为 其中R1环是杂芳基环，所述杂芳基环为单环(5或6员环)或二环(5和6员环的所有可能组合)，包含与羰基连接的环碳相邻近的氮原子，以及任选地具有1～5个另外的选自N、O和S的杂原子，以及任选地具有1或2个独立地选自R4和R5的另外的取代基，所述R4和R5可相同或不同，并且当取代基与该环上的氮原子相连时不形成季氮中心； R4和R5相同或不同，且独立地选自H、烷基、卤素、CN、-C(O)NR7R8、-CO2R9和-L-M-Qa-； L为O、S、SO2、NR9a或不存在； M为任选地被OH或NH2取代的C1-4烷基，或者M为C2-5亚烷基，或者M不存在； Qa是卤素、-OR9b、-NR7R8、-CO2H、-CO2R9c、-C(O)NR7R8、CN、N为连接原子(N-linked)的酰胺基团(-NR7C(O)R8)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9SO2R10)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8CO2R10)、O为连接原子的氨基甲酸酯基团(-OCONR7R8)、N为连接原子的脲基(-NR9C(O)NR7R8)、或者芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自V的1个或多个基团取代； V是卤素、-OR9、-NR7R8、-CO2H、-CO2R7、-C(O)NR7R8、CN、N为连接原子的酰胺基团(-NR7COR8)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9SO2R10)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8COOR10)、N为连接原子的脲基(-NR9CONR7R8)、或者氨磺酰基(-SO2NR7R8)，并且所得的基团-L-M-Qa-不是化学不稳定的实体； R6是H、OH、C1-6烷基、卤素、CN、-C(O)NH2或羧基，或者R6不存在； R7和R8(不管各自是哪个基团的一部分)相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R7和R8一起成环以形成3至7员杂环； R9和R9c(不管各自是哪个基团的一部分)独立地选自H、烷基、芳基或芳基烷基； R10(不管其是哪个基团的一部分)独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基； R2和R3相同或不同，并且独立地选自Y-Z-； 各-Z-独立地选自直接键，或者为选自-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-的连接原子(linker atom)，或者为式-(CH2)p-C(R11)2-(CH2)q-的基团； 各Y独立地选自芳基-Z1-、杂芳基-Z1-、杂环基-Z1-，其中所述芳基、杂芳基或杂环基通过环氮原子或环碳原子与Z1相连； 或者Y独立地选自C3-7环烷基-Z1-、C1-6烷基-Z1-、C2-6-烯基-Z1-、C2-6-炔基-Z1-、-Z1-CH(CH3-aFa)2或-Z1-(CH2)0-4CH3-aFa； 其中各Y任选地独立被至多3个R12基团取代； 各R12独立地选自卤素、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、-COOH、OH、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、-S-R10、-S(O)-R10、-SO2R9、-SO2NR7R8、-NR7R8、-CO2R9、-C(O)N7R8、N为连本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物　　＊＊＊　　其中Ｑ为　　＊＊＊　　或　　Ｑ为　　＊＊＊，　　或者其可药用盐、其前药酯或其各种立体异构体，所述立体异构体包括其对映异构体和非对映异构体；　　其中Ｒ↑［１］环为单环或二环的杂芳基环，其包含与羰基连接的环碳相邻近的氮原子，以及任选地具有１～５个另外的选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，以及任选地具有１或２个独立地选自Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的另外的取代基，所述Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可相同或不同，并且当取代基与该环上的氮原子相连时不形成季氮中心；　　Ｒ↑［４］Ｙ－Ｚ－；　　各－Ｚ－独立地选自直接键，或者为选自－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－的连接原子，或者为式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｒ↑［１１］）↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－的基团；　　各Ｙ独立地选自芳基－Ｚ↑［１］－、杂芳基－Ｚ↑［１］－、杂环基－Ｚ↑［１］－，其中所述芳基、杂芳基或杂环基团通过环氮原子或环碳原子与Ｚ↑［１］相连；　　或者Ｙ独立地选自Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｚ↑［１］－、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｚ↑［１］－、Ｃ↓［２－６］－烯基－Ｚ↑［１］－、Ｃ↓［２－６］－炔基－Ｚ↑［１］－、－Ｚ↑［１］－ＣＨ（ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］）↓［２］或－Ｚ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［０－４］ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］；　　其中各Ｙ任选地独立被至多３个Ｒ↑［１２］基团取代；　　各Ｒ↑［１２］独立地选自卤素、－ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＣＯＯＨ、ＯＨ、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、－Ｓ－Ｒ↑［１０］、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｎ为连接原子的酰胺基团（－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］）、Ｎ为连接原子的磺酰胺基团（－ＮＲ↑［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］）、Ｎ为连接原子的氨基甲酸酯基团（－ＮＲ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］）、Ｏ为连接原子的氨基甲酸酯基团（－ＯＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］）、Ｎ为连接原子的脲基（－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＰＯ（ＯＲ↑［７］）（ＯＲ↑［８］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＰＯ（ＯＲ↑［７］）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－ＰＯ（ＯＲ↑［７］）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－ＰＯ－（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｐ（Ｏ）Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］、芳基、杂芳基或杂环基团；　　其中在Ｙ或Ｒ↑［１２］中的各苯基、萘基、杂芳基或杂环基团任选地被以下基团取代：卤素、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＨ↓［３－ａ］Ｆ↓［ａ］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、－ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＣ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［８ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［８ａ］、Ｎ为连接原子的酰胺基团（－ＮＲ↑［７ａ］ＣＯＲ↑［８ａ］）、Ｎ为连接原子的磺酰胺基团（－ＮＲ↑［９ａ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０ａ］）、Ｎ为连接原子的氨基甲酸酯基团（－ＮＲ↑［８ａ］ＣＯＯＲ↑［１０ａ］）、Ｎ为连接原子的脲基（－ＮＲ↑［９ａ］ＣＯＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［和Ｒ↑［５］相同或不同，且独立地选自Ｈ、烷基、卤素、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］和－Ｌ－Ｍ－Ｑ↓［ａ］－；　　Ｌ独立地选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［９ａ］或不存在；　　Ｍ独立地选自Ｃ↓［２－５］亚烷基８ａ］）、氨磺酰基（－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７ａ］Ｒ↑［８ａ］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＰＯ（ＯＲ↑［７ａ］）（ＯＲ↑［８ａ］）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＰＯ（ＯＲ↑［７ａ］）Ｒ↑［８ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－ＰＯ（ＯＲ↑［７ａ］）Ｒ↑［８ａ］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｏ－ＰＯ－（Ｒ↑［７ａ］）Ｒ↑［８ａ］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｐ（Ｏ）Ｒ↑［７ａ］Ｒ↑［８ａ］；　　各－Ｚ↑［１］－独立地选自直接键，或者为选自－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－的连接原子，或者为式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｒ↑［１１］）↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－的基团；　　Ｒ↑［１１］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－４］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基；　　各ａ为独立选自１、２或３的整数；　　ｐ为独立选自０、１或２的整数；　　ｑ为独立选自０、１或２的整数；　　且ｐ＋ｑ＜４；　...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.07.27 US 60/952,2731.具有以下结构的化合物其中Q为或Q为或者其可药用盐、其前药酯或其各种立体异构体，所述立体异构体包括其对映异构体和非对映异构体；其中R1环为单环或二环的杂芳基环，其包含与羰基连接的环碳相邻近的氮原子，以及任选地具有1～5个另外的选自N、O和S的杂原子，以及任选地具有1或2个独立地选自R4和R5的另外的取代基，所述R4和R5可相同或不同，并且当取代基与该环上的氮原子相连时不形成季氮中心；R4和R5相同或不同，且独立地选自H、烷基、卤素、CN、-C(O)NR7R8、-CO2R9和-L-M-Qa-；L独立地选自O、S、SO2、NR9a或不存在；M独立地选自C2-5亚烷基或任选地被OH或NH2取代的C1-4烷基，或者M不存在；Qa独立地选自卤素、-OR9b、-NR7R8、-CO2H、-CO2R9c、-C(O)NR7R8、CN、N为连接原子的酰胺基团(-NR7C(O)R8)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9SO2R10)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8CO2R10)、O为连接原子的氨基甲酸酯基团(-OCONR7R8)、N为连接原子的脲基(-NR9C(O)NR7R8)和芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被选自V的1个或多个基团取代；V独立地选自卤素、-OR9、-NR7R8、-CO2H、-CO2R7、-C(O)NR7R8、CN、N为连接原子的酰胺基团(-NR7COR8)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9SO2R10)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8COOR10)、N为连接原子的脲基(-NR9CONR7R8)、或者氨磺酰基(-SO2NR7R8)，并且所得的基团-L-M-Qa-不是化学不稳定的实体；R6是H、OH、C1-6烷基、卤素、CN、-C(O)NH2或羧基，或者R6不存在；R7和R8(不管各自是哪个基团的一部分)相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R7和R8一起成环以形成3至7员杂环；R9和R9c(不管各自是哪个基团的一部分)独立地选自H、烷基、芳基或芳基烷基；R10(不管其是哪个基团的一部分)独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基；R2和R3相同或不同，并且独立地选自Y-Z-；各-Z-独立地选自直接键，或者为选自-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-的连接原子，或者为式-(CH2)p-C(R11)2-(CH2)q-的基团；各Y独立地选自芳基-Z1-、杂芳基-Z1-、杂环基-Z1-，其中所述芳基、杂芳基或杂环基团通过环氮原子或环碳原子与Z1相连；或者Y独立地选自C3-7环烷基-Z1-、C1-6烷基-Z1-、C2-6-烯基-Z1-、C2-6-炔基-Z1-、-Z1-CH(CH3-aFa)2或-Z1-(CH2)0-4CH3-aFa；其中各Y任选地独立被至多3个R12基团取代；各R12独立地选自卤素、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、-COOH、OH、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、-S-R10、-S(O)-R10、-SO2R9、-SO2NR7R8、-NR7R8、-CO2R9、-C(O)N7R8、N为连接原子的酰胺基团(-NR7C(O)R8)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9SO2R10)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8CO2R10)、O为连接原子的氨基甲酸酯基团(-OCONR7R8)、N为连接原子的脲基(-NR9C(O)NR7R8)、-(CH2)p-PO(OR7)(OR8)、-(CH2)p-PO(OR7)R8、-(CH2)p-O-PO(OR7)R8、-(CH2)pO-PO-(R7)R8、-(CH2)p-P(O)R7R8、芳基、杂芳基或杂环基团；其中在Y或R12中的各苯基、萘基、杂芳基或杂环基团任选地被以下基团取代卤素、＝O、＝S、C1-6烷基、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、-COOH、OH、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-NR7aR8a、-C(O)NR7aR8a、N为连接原子的酰胺基团(-NR7aCOR8a)、N为连接原子的磺酰胺基团(-NR9aSO2R10a)、N为连接原子的氨基甲酸酯基团(-NR8aCOOR10a)、N为连接原子的脲基(-NR9aCONR7aR8a)、氨磺酰基(-SO2NR7aR8a)、-(CH2)p-PO(OR7a)(OR8a)、-(CH2)p-PO(OR7a)R8a、-(CH2)p-O-PO(OR7a)R8a、-(CH2)pO-PO-(R7a)R8a或-(CH2)p-P(O)R7aR8a；各-Z1-独立地选自直接键，或者为选自-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-的连接原子，或者为式-(CH2)p-C(R11)2-(CH2)q-的基团；R11独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C2-4烷基-O-C1-4烷基；各a为独立选自1、2或3的整数；p为独立选自0、1或2的整数；q为独立选自0、1或2的整数；且p+q＜4；R7a和R8a相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R7a和R8a一起成环以形成3至7员杂环基团；R9a和R9b独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：施琰，郑泰华，王媖，丹尼斯·L·赖奥诺，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US