氮杂吲哚葡糖激酶激活剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物以及其药用盐，其中取代基是如说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗代谢性疾病和紊乱，例如II型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂吲哚葡糖激酶激活剂本专利技术涉及可用作葡糖激酶激活剂的化合物、盐和药物组合物，其用于治疗代谢性疾病和紊乱，优选糖尿病，更优选II型糖尿病。本专利技术涉及式I化合物

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.14 US 61/286,1161.式⑴化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-苯基,所述苯基是未取代的或被齒素，-氰基，-低级烧基，-烧氧基，-SO2CH3, -CF3, -C (CH3) 20H, -CH (CH3) OH, -C (CH3) (C (CH3) 2) OH, -SO2 (CH2) 20H, -NH (SO2CH3)，-C (0) CH3, -C (CH2CH3) 20H, -N (CH3) 2，-SO2CH (CH3) 2，-SO2 (CH2) 20CH2CH3，-SO2 (CH2) 2N (CH3) 2，吡唑或-SO2 (CH2) 2-吗啉独立地单取代或二取代； R2是-低级烧基； R3是-氧， -卤素， -酰基， -氰基，或 -低级烷基，所述低级烷基是未取代的或被羟基，烷氧基，卤素，低级烷基，氰基，(=0)，或-N(CH3)2独立地单取代、二取代或三取代； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基，或 -烷氧基；并且 X2是-氧。3.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-苯基,所述苯基是未取代的或被齒素，-氰基，-低级烧基，-烧氧基，-SO2CH3, -CF3, -C (CH3) 20H, -CH (CH3) OH, -C (CH3) (C (CH3) 2) OH, -SO2 (CH2) 20H, -NH (SO2CH3)，-C (0) CH3, -C (CH2CH3) 20H, -N (CH3) 2，-SO2CH (CH3) 2，-SO2 (CH2) 20CH2CH3，-SO2 (CH2) 2N (CH3) 2，吡唑或-SO2 (CH2) 2-吗啉独立地单取代或二取代； R2是-低级烧基； R3 是-OCH3,-OCH2C(O)N(CH3)2, -0 (CH2)2OCH3,-0 (CH2)2N(CH3)2,-OCH(CH3)2, -OC (CH3) 2CH20H,-OCH2CH2OH, -OC (CH3) 2C (0) OCH2CH3, -OC (CH3) 2C (0) OH,-CH2OC (0) CH2N(CH3)2,-NHC (0) CH2N (CH3)2，或-SO2-低级烧基；C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基，或 -烷氧基；并且 X2是-氧。4.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-苯基,所述苯基是未取代的或被齒素，-氰基，-低级烧基，-烧氧基，-SO2CH3, -CF3, -C (CH3) 20H, -CH (CH3) OH, -C (CH3) (C (CH3) 2) OH, -SO2 (CH2) 20H, -NH (SO2CH3)，-C (0) CH3, -C (CH2CH3) 20H, -N (CH3) 2，-SO2CH (CH3) 2，-SO2 (CH2) 20CH2CH3，-SO2 (CH2) 2N (CH3) 2，吡唑或-SO2 (CH2) 2-吗啉独立地单取代或二取代； R2是-杂环烷基，或 -环烷基，所述环烷基是未取代的或被(=0)取代； R3是-氧， -卤素， -酰基， -氰基，或 -低级烷基，所述低级烷基是未取代的或被羟基，烷氧基，卤素，低级烷基，氰基，(=0)，或-N(CH3)2独立地单取代、二取代或三取代； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基， -烷氧基；并且 X2是-氧。5.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-苯基,所述苯基是未取代的或被齒素，-氰基，-低级烧基，-烧氧基，-SO2CH3, -CF3, -C (CH3) 20H, -CH (CH3) OH, -C (CH3) (C (CH3) 2) OH, -SO2 (CH2) 20H, -NH (SO2CH3)，-C (0) CH3, -C (CH2CH3) 20H, -N (CH3) 2，-SO2CH (CH3) 2，-SO2 (CH2) 20CH2CH3，-SO2 (CH2) 2N (CH3) 2，吡唑或-SO2 (CH2) 2-吗啉独立地单取代或二取代； R2是-杂环烷基，或 -环烷基，所述环烷基是未取代的或被(=0)取代； R3 是-OCH3,-OCH2C(O)N(CH3)2, -0 (CH2)2OCH3,-0 (CH2)2N(CH3)2,-OCH(CH3)2, -OC (CH3) 2CH20H,-OCH2CH2OH, -OC (CH3) 2C (0) OCH2CH3, -OC (CH3) 2C (0) OH,-CH2OC (0) CH2N(CH3)2,-NHC (0) CH2N (CH3)2，或-SO2-低级烧基； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基，或 -烷氧基；并且 X2是-氧。6.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基，烷氧基或-SO2CH3取代； R2是-低级烧基； R3是-氧， -卤素， -酰基， -氰基，或 -低级烷基，所述低级烷基是未取代的或被羟基，烷氧基，卤素，低级烷基，氰基，(=0)，或-N(CH3)2独立地单取代、二取代或三取代； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基，或 -烷氧基；并且 X2是-氧。7.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基，烷氧基或-SO2CH3取代； R2是-低级烧基； R3 是-OCH3,-OCH2C(O)N(CH3)2, -0 (CH2)2OCH3,-0 (CH2)2N(CH3)2,-OCH(CH3)2, -OC (CH3) 2CH20H,-OCH2CH2OH, -OC (CH3) 2C (0) OCH2CH3, -OC (CH3) 2C (0) OH,-CH2OC (0) CH2N(CH3)2,-NHC (0) CH2N (CH3)2，或-SO2-低级烧基； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧，-羟基，或 -烷氧基；并且 X2是-氧。8.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基，烷氧基或-SO2CH3取代，或 -2, 3- 二氧苯并[1，4] 二氧杂环己稀-6-基； R2是-杂环烷基，或 -环烷基，所述环烷基是未取代的或被(=0)取代； R3是-氧， -卤素， -酰基， -氰基，或 -低级烷基，所述低级烷基是未取代的或被羟基，烷氧基，卤素，低级烷基，氰基，(=0)，或-N(CH3)2独立地单取代、二取代或三取代； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基， -烷氧基；并且 X2是-氧。9.根据权利要求I所述的化合物，其中 Rl是-杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基，烷氧基或-SO2CH3取代，或 -2, 3- 二氧苯并[1，4] 二氧杂环己稀-6-基； R2是-杂环烷基，或 -环烷基，所述环烷基是未取代的或被(=0)取代； R3 是-OCH3,-OCH2C(O)N(CH3)2, -0 (CH2)2OCH3,-0 (CH2)2N(CH3)2,-OCH(CH3)2, -OC (CH3) 2CH20H,-OCH2CH2OH, -OC (CH3) 2C (0) OCH2CH3, -OC (CH3) 2C (0) OH,-CH2OC (0) CH2N(CH3)2,-NHC (0) CH2N (CH3)2，或-SO2-低级烧基； C1和C2之间的键是单键； Xl是-氧， -羟基，-烷氧基；并且 X2是-氧。10.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中Rl是苯基，所述苯基是未取代的或被卤素，-氰基，-低级烷基，-烷氧基，-SO2CH3, -CF3, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)(C (CH3) 2) OH, -SO2 (CH2) 20H, -NH (SO2CH3)，-C (0) CH3, -C (CH2CH3) 20H, -N (CH3)2, -SO2CH (CH3)2,-SO2 (CH2) 20CH2CH3, -SO2 (CH2) 2N (CH3)2,吡唑或-SO2 (CH2) 2-吗啉独立地单取代或二取代。11.根据权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中Rl是杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被低级烷基，烷氧基或-SO2CH3取代，或是-2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己稀-6-基。12.根据权利要求I至11中任一项所述的化合物，其中Rl是4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基，3-氟-4-(1-羟基-I-甲基-乙基)-苯基，4-(1-羟基-1，2- 二甲基-丙基)-苯基，4-(1-乙基-I-轻基_丙基)-苯基，4-(丙烧-2-横酸基)-苯基，4- (2- 二甲基氛基_乙磺酰基)_苯基，4-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-苯基，4-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基，4-(2-乙氧基-乙磺酰基)-苯基，2-氟-4-(1-羟基-I-甲基-乙基)-苯基，4-甲磺酰基氛基-苯基,3-卩比唑-I-基-苯基,2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二氧杂环己稀-6-基,3,4_ 二氣_苯基，3, 5_ 二甲基-苯基，3-乙酸基-苯基，3_氣-苯基，3- 二甲基氛基_苯基，3-乙氧基-苯基，3-氟-苯基,3-甲氧基-苯基,4-(1-轻基-I-甲基-乙基)-苯基,4-(1-轻基_乙基)_苯基，4-乙酸基_苯基，4-氛基_苯基，4- _■甲基氣基_苯基，4-异丙基_苯基，4-甲磺酰基-苯基，4-三氟甲基-苯基，5-甲磺酰基-吡啶-2-基，6-乙氧基-吡啶-3-基，6-甲磺酰基-吡啶-3-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，6-甲基-吡啶-3-基，间甲苯基或吡唳_3_基。13.根据权利要求I至3、6、7或10至12中任一项所述的化合物，其中R2是低级烷基。14.根据权利要求4、5或10至12中任一项所述的化合物，其中R2是杂环烷基或环烷基，所述环烷基是未取代的或被(=0)取代。15.根据权利要求4、5、10至12或14中任一项所述的化合物，其中R2是环丁基，环己基，环戊基，异丙基，叔丁基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-4-基，四氢-吡喃-2-基或3-氧代_环戍基。16.根据权利要求I至15中任一项所述的化合物，其中R3是氢，卤素，酰基，氰基或低级烧基，所述低级烧基是未取代的或被轻基，烧氧基，齒素，低级烧基，氛基，(=0)或-N(CH3)2独立地单取代、二取代或三取代。17.根据权利要求I至16中任一项所述的化合物，其中R3是氢，2-羟基乙基-氨基甲酸基，I，2- 二轻基_乙基，甲氧基擬基，I-竣基_1_甲基_乙氧基，I-乙氧基擬基_1_甲基-乙氧基，I-轻基-乙基，2,3_ _■轻基_丙基，2- _■甲基氣基_乙酸氧基甲基，2_ _■甲基氛基_乙酸基氛基，2- 二甲基氛基_乙氧基，2- 二甲基氛基_乙基，2-轻基_1，I- 二甲基_乙氧基，2-轻基_乙氧基，2-轻基_乙基，2-甲氧基-乙氧基,3-轻基_丙基，3-甲氧基-丙基，羧基，氯，氰基，氰甲基，二甲基氨基甲酰基甲氧基，二甲基氨基甲酰基甲基，乙磺酰基，氟，羟基甲基，异丙氧基，异丙基氨基甲酰基，甲氧基，甲氧基甲基，甲基，甲基氨基甲酰基，吗啉-4-羰基或三氟甲基。18.根据权利要求I至17中任一项所述的化合物，其中C1和C2之间的键是单键。19.根据权利要求I所述的化合物，其中C1和C2之间的键是双键。20.根据权利要求I至18中任一项所述的化合物，其中Xl是氢，羟基或烷氧基。21.根据权利要求I至18或20中任一项所述的化合物，其中X2是氢。22.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-丁基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸异丙基酰胺， 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-丁基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲基酰胺， 2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸异丙基酰胺， {2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吗啉-4-基-甲酮， 2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲基酰胺， 2-[2-环戊基-I (R)-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲基酰胺， 1-{2-[2_环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡唳_5_基}-乙焼-I, 2~ 二醇， {2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-甲醇， 1-{2-[2_环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_乙醇，2-[2-环己基-I(R)-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶， 3-{2-[2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_丙烷-I，2-二醇， 2-[2_环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶，2-{2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺， 2-{2-[2-环戊基-I (R)-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺，或 2-[2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶。23.根据权利要求I至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 2-[2-环戊基-I (R) - (4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-5- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶， (2-{2-[2-环戊基-1-(4-甲磺酰基-苯基)_乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-乙基)-二甲基-胺， 2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-5-异丙氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶， 2- [2-环戊基-I (R) - (4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-5-异丙氧基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶，2-[2_环戊基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3b]吡啶， 2- [ (E)-I-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙烯基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶， 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶， 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶， 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶， 2-[I-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶，非对映异构体4， 2-{2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-2_甲基-丙酸乙酯， 2-{2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-2_甲基-丙酸， 2-{2-[2-环戊基-I-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基氧基}-2_甲基-丙-I-醇， ...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文·约瑟夫·贝特尔，陈力，温迪·莱亚·科比特，冯立春，南希埃伦·海恩斯，罗伯特·弗朗西斯·凯斯特，苏松塞，杰斐逊·赖特·蒂利，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：