来那替尼游离碱晶型及制备方法技术

本发明专利技术涉及来那替尼游离碱晶型及制备方法。具体地，本发明专利技术公开了式(I)化合物或其溶剂合物的新晶型，分别为晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。本发明专利技术的新晶型有助于式(I)化合物游离碱的分离和提纯，大大提高了工艺效率和产品的化学质量。

Nnatinib free alkali crystal type and preparation method

The invention relates to the free alkali crystal form of the neatinib and the preparation method thereof. In particular, the present invention discloses a new crystal form of formula (I) compound or its solvent compound, namely crystal type III, crystal type IV, crystal type V and crystal type VI. The new crystal form of the invention contributes to the separation and purification of the free alkali of formula (I) compound, and greatly improves the process efficiency and the chemical quality of the product.

【技术实现步骤摘要】
来那替尼游离碱晶型及制备方法专利
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及来那替尼游离碱的新晶型及其制备方法。专利技术背景来那替尼(Neratinib)，一种抗乳腺癌药物，是由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠氏(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：目前没有关于式(I)化合物游离碱晶型的报道。WO2006127207中将式(I)化合物盐酸盐在10％碳酸钾的甲醇溶液中破盐得到游离碱，该专利并未对其进行命名。在本专利中，按照WO2006127207中的制备方法重复制备游离碱，并将得到的晶型命名为晶型I。实验过程中发现，晶型I颗粒呈非常细小的针状，过滤困难且容易包裹母液。因此本领域急需寻找颗粒较大，易于过滤，并且不易包裹母液的式(I)化合物的新晶型，用以提高工艺效率和产品化学质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了适用于药物研究和工业化生产的新的来那替尼游离碱的晶型及其制备方法。本专利技术第一方面提供了式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.3°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ值为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、5.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、8.3°±0.2°、10.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°处有特征峰在另一优选例中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。在另一优选例中，所述晶型IV加热至170℃时具有约9.2％的失重。在另一优选例中，所述晶型IV的热重分析图(TGA)基本如图11所示。在另一优选例中，所述晶型IV的400倍显微镜图谱基本如图12所示。在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物二水合物的晶型V，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.8°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.3°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、11.8°±0.2°、13.9°±0.2°、15.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3°±0.2°、22.0°±0.2°、24.1°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型V的X-射线粉末衍射图基本如图13所示。在另一优选例中，所述晶型V加热至140℃时具有约6.2％的失重。在另一优选例中，所述晶型V的热重分析图(TGA)基本如图14所示。在另一优选例中，所述晶型V的400倍显微镜图谱基本如图15所示。在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物一水合物的晶型III，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、29.7°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°、25.1°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型III的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。在另一优选例中，所述晶型III加热至140℃时具有约5.0％的失重。在另一优选例中，所述晶型III的热重分析图(TGA)基本如图8所示。在另一优选例中，所述晶型III的400倍显微镜图谱基本如图9所示。在另一优选例中，所述多晶型物为式(I)化合物二甲亚砜溶剂化物的晶型VI，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、17.5°±0.2°、21.8°±0.2°处有特征峰。在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、16.0±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、17.5°±0.2°、21.8°±0.2°处具有特征峰。在另一优选例中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。在另一优选例中，所述晶型VI加热至210℃时具有约12.5％的失重。在另一优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其溶剂合物的多晶型物；2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物异丙醇溶剂化物的晶型IV，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图在2θ角为3.9°±0.2°、5.4°±0.2°、7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°处有特征峰。3.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型IV加热至170℃时具有约9.2％的失重。4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物二水合物的晶型V，所述晶型V的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.8°±0.2°、5.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°处有特征峰。5.如权利要求4所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型V加热至140℃时具有约6.2％的失重。6.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物一水合物的晶型III，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.3°±0.2°、11.8°±0.2°、18.8°±0.2°、23.4°±0.2°处有特征峰。7.如权利要求6所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型III加热至140℃时具有约5.0％的失重。8.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物二甲亚砜溶剂化物的晶型VI，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在2θ角为4.0°±0.2°、5.8°±0.2°、8.1°±0.2°、10.9°±0.2°、16.4°±0.2°处有特征峰。9.如权利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型VI加热至210℃时具有约12.5％的失重。10.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物水合物的晶型Va，所述晶型Va的X-射线粉末衍射图在2θ角为5.0±0.2°、5.6±0.2°、8.3±0.2°、8....

【专利技术属性】
技术研发人员：张良，尚婷婷，范成明，
申请(专利权)人：江苏创诺制药有限公司，安礼特上海医药科技有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32