作为毒蕈碱性受体4(M4)拮抗剂用于治疗神经学疾病的N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-4-(吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及相关化合物制造技术

本文提供了以下式(I)的小分子化合物：

N-[2- (1- benzyl piperidine -4- based) ethyl]-4- (pyrazine -2- based) - piperazine -1- Methamide derivatives and related compounds used as a muscarinic alkaline receptor 4 (M4) antagonist for the treatment of neurologic diseases

This article provides small molecule compounds in the following formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱性受体4(M4)拮抗剂用于治疗神经学疾病的N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-4-(吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及相关化合物技术背景
本文提供了选择性拮抗毒蕈碱性受体、特别是毒蕈碱性受体4(M4)的化合物，以及治疗受益于所述化合物的疾病和/或病症的方法。相关技术的描述毒蕈碱性乙酰胆碱受体是在某些神经元和其他细胞类型(例如血管的内皮细胞)的细胞膜中形成G蛋白-受体复合物的自主受体。毒蕈碱性受体突触后位于副交感神经效应器连接处，在此处受体起作用以增加或降低效应细胞的活性。在用抗精神病疗法治疗的患者和患有神经阻滞剂恶性综合征、脑损伤(例如，手足徐动性脑性麻痹)、脑炎和脑膜炎的患者中观察到锥体外系症状。除抗精神病药物以外的药物也会引起锥体外系症状，例如抗多巴胺药物(例如止吐药甲氧氯普胺和抗抑郁药阿莫沙平)和选择性血清素再吸收抑制剂(SSR*)，其间接减少多巴胺。与锥体外系症状相关的病况包括急性肌张力障碍反应、静坐不能、假性帕金森症和迟发性运动障碍。由抗精神病疗法引起的锥体外系症状正用抗胆碱能药物治疗，所述抗胆碱能药物对5种毒蕈碱性受体亚型中的任何一种缺乏选择性(参见例如Erosa-Rivero等人，Neuropharmacology81:176-87(2014))。由于影响多种毒蕈碱性受体的抗胆碱能药物可能产生不同的并且在某些情况下相反的效果，因此需要对特定受体显示出选择性的治疗剂。概述本文提供了拮抗毒蕈碱性受体的化合物。在具体的实施方案中，提供了选择性拮抗毒蕈碱性受体4(M4)的化合物。此类化合物可用于治疗多种疾病和/或病症，特别是神经学病况、疾病和病症，包括认知障碍，例如阿尔茨海默氏病、路易体痴呆和与精神分裂症相关的认知缺陷。在其他实施方案中，提供了用于治疗或预防运动病症的方法，所述运动病症可以包括帕金森病、药物诱发的帕金森症、运动障碍、肌张力障碍、舞蹈病、左旋多巴诱发的运动障碍、脑性麻痹和进行性核上性麻痹以及亨廷顿氏病，特别是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物：或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、酯、前药或药物可接受的盐，其中A、B、C、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、w、x、y和z如以下所定义。表1-14中还描述了更具体的实施方案，以及下文所述的更具体的化学式。在另一实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物和至少一种药物可接受的赋形剂，所述式(I)化合物包括本文所述的一种或多种具体化合物。所述化合物以及包含所述化合物的药物组合物可以用于拮抗毒蕈碱性受体，例如毒蕈碱性受体4(M4)。在某些实施方案中，所述化合物是选择性M4拮抗剂。在参考以下详细描述时，这些实施方案和其他实施方案将变得一目了然。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和组合物，并且各自在此通过引用整体并入。详细描述在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本专利技术。在其他情况下，熟知的结构没有示出或进行详细描述，以避免实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，否则在说明书和附随的权利要求书中，词语“包含/包括(comprise)”及其变形，例如包含/包括(comprises和comprising)，解释为开放、包含式的含义，即，解释为“包括，但不限于”。另外，术语“包含/包括(comprising)”(以及相关术语，例如“包含/包括(comprise)”或“包含/包括(comprises)”或“具有(having)”或“包括/包含(including)”)并非意在排除以下情况：在其他某些实施方案中，例如本文所述的物质、组合物、方法或过程的任何组成的实施方案，可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。本文提供的标题仅出于方便的目的，并且不解释要求保护的实施方案的范围或含义。在说明书全文中所提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的具体的特征、结构或特性包含在至少一个实施方案中。因此，在说明书全文的各处出现短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，具体的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何适合的方式组合。另外，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非本文内容另外明确指明。因此，例如，所提及的“非人类动物”可以指一种或多种非人类动物，或指多只这种动物，而所提及的“细胞”或“所述细胞”包括所提及的一个或多个细胞以及本领域技术人员已知的其等同物(例如，多个细胞)等。当描述或要求保护方法的步骤并且所述步骤被描述为以特定顺序发生时，第一步骤“先于”(即，在之前)第二步骤发生(或进行)的描述，其含义等同于如果改写为第二步骤在第一步骤“之后”发生(或进行)的状态。当指数值或数值范围时，术语“约”意指所提及的数值或数值范围是在实验可变性之内(或者在统计实验误差之内)的近似值，并且因此该数值或数值范围可以在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。还应注意，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非文中另外明确指明。当指代至少一种化合物或至少一种组合物时，术语“至少一个/种”，例如，具有与术语“一个/种或多个/种”相同的含义和理解。本文提供了可用于治疗疾病和/或病症的化合物，所述疾病和/或病症可通过拮抗一种或多种毒蕈碱性受体进行治疗。在具体的实施方案中，提供了对毒蕈碱性受体4(M4)(本文也称为M4受体)具有选择性的化合物。本文提供具有下式(I)的结构的化合物：或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、酯、前药或药物可接受的盐，其中：A、B和C各自独立地是碳环或杂环；R1每次出现时是H、C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基或芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地是-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C≡N、-C(＝O)NH2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷基OH、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；W、x、y和z各自独立地是0、1、2或3；L1是具有至少一个N、O或S杂原子的杂亚烷基连接基，并且其中杂亚烷基可以是直链或环状的并且被氧代、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基任选取代；并且L2是任选的连接基，其不存在或者在存在时是-O(CH2)m-，其中m是0或1。在式(I)的一个实施方案中，R1在两次出现时均是H。在式(I)的一个实施方案中，一个R1是H并且另一个R1是甲基。在式(I)的一个实施方案中，R1在两次出现时均是甲基。在式(I)的一个实施方案中，A是非芳香碳环，并且更具体地是环己基。在式(I)的一个实施方案中，A是芳香碳环，并且更具体地是芳基。在式(I)的一个实施方案中，A是苯基或萘基。在式(I)的一个实施方案中，A是苯基。在式(I)的一个实施方案中，A是芳香杂环，并且更具体地是以下之一：在式(I)的一个实施方案中，w是0并且R2不存在。在式(I)的一个实施方案中，w是1、2或3，并且R2每次出现时是–OH、-C≡N、卤素或C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下式(I)结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 US 62/252,179;2016.01.06 US 62/275,7081.具有以下式(I)结构的化合物：或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、酯、前药或药物可接受的盐，其中：A、B和C各自独立地为碳环基或杂环基；R1每次出现时为H、C1-4烷基、C(＝O)OC1-4烷基或芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地为-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C≡N、-C(＝O)NH2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷基OH、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；w、x、y和z各自独立地为0、1、2或3；L1为具有至少一个N、O或S杂原子的亚杂烷基连接基，并且其中所述亚杂烷基可以是直链或环状的并且被氧代、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基任选取代；并且L2为任选的连接基，其不存在或者存在时为-O(CH2)m-，其中m为0或1。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1在两次出现时均为H。3.如权利要求1所述的化合物，其中一个R1为H并且另一个R1为甲基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1在两次出现时为甲基。5.如权利要求1所述的化合物，其中A为非芳香碳环。6.如权利要求5所述的化合物，其中A为环己基。7.如权利要求1所述的化合物，其中A为芳香碳环。8.如权利要求7所述的化合物，其中A为芳基。9.如权利要求8所述的化合物，其中A为苯基或萘基。10.如权利要求9所述的化合物，其中A为苯基。11.如权利要求1所述的化合物，其中A为芳香杂环。12.如权利要求11所述的化合物，其中A为以下之一：13.如权利要求1所述的化合物，其中w为0并且R2不存在。14.如权利要求1所述的化合物，其中w为1、2或3，并且R2每次出现时为–OH、-C≡N、卤素或C1-4烷基。15.如权利要求1所述的化合物，其中x为0并且R3不存在。16.如权利要求1所述的化合物，其中x为1或2并且R3每次出现时为-OH或C1-4烷基-OH。17.如权利要求1所述的化合物，其中L1为具有至少一个N或O杂原子的亚杂烷基连接基，并且其中所述亚杂烷基可以是直链或环状的并且被氧代、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基任选取代。18.如权利要求1所述的化合物，其中L1为以下之一：19.如权利要求1所述的化合物，其中B为非芳香碳环。20.如权利要求19所述的化合物，其中B为环己基。21.如权利要求1所述的化合物，其中B为芳香碳环。22.如权利要求21所述的化合物，其中B为芳基。23.如权利要求22所述的化合物，其中B为苯基或萘基。24.如权利要求23所述的化合物，其中B为苯基。25.如权利要求1所述的化合物，其中B为非芳香杂环。26.如权利要求25所述的化合物，其中B为哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。27.如权利要求26所述的化合物，其中B为以下之一：28.如权利要求1所述的化合物，其中B为芳香杂环。29.如权利要求28所述的化合物，其中B为以下之一：30.如权利要求1所述的化合物，其中y为0并且R4不存在。31.如权利要求1所述的化合物，其中y为1并且R4为甲基。32.如权利要求1所述的化合物，其中y为2并...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼科尔·哈里奥特，尼古拉斯·帕加诺，
申请(专利权)人：纽罗克里生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US