多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种多氟取代芳联杂环类衍生物，具有通式I或通式I’所示的结构，其中R1、R2中至少有一个氟原子；Rc、Rd、Re、Rf中至少两个取代基为氟原子；以及其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明专利技术同时公开了含有上述多氟取代芳联杂环类衍生物的组合物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术发明专利技术人通过多次实验证实，本发明专利技术化合物对Akt1有显著的抑制作用，对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列脲癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性。因此，本发明专利技术化合物可作为Akt抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。

Fluorine substituted aromatic heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their applications

The present invention discloses a multi fluorine substituted aryl heterocyclic derivative, with the structure shown by the general formula I or the general formula I ', with at least one fluorine atom in R1 and R2; at least two substituents in Rc, Rd, Re, Rf are fluorine atoms; and their optical isomers; or their pharmaceutically acceptable salt or solvent compounds; or their optical isomerism. An acceptable salt or solvent compound in pharmacology. The invention also discloses a composition containing the polyfluoro substituted aromatic heterocyclic derivatives and its application in the preparation of antitumor drugs. The inventor of the invention has confirmed by many experiments that the compound has significant inhibitory effect on Akt1, and has a strong inhibitory activity on the tumor cell lines of human ovarian cancer cell lines, colon cancer cell lines and prostaglandin cancer cell lines. Therefore, the compound can be used as an Akt inhibitor in the treatment of human or animal cell proliferation-related solid tumors or blood cancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物领域，具体涉及作为Akt抑制剂的多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一。随着环境污染，生活压力及人口老龄化等问题日益严峻，恶性肿瘤已成为我国居民首要死因。癌症的防治研究已成为全球瞩目的焦点。癌症的治疗手段主要有手术治疗、放射治疗和药物化疗等，其中以药物化疗最为重要。传统抗肿瘤药物多为作用于细胞有丝分裂、DNA合成和修复等过程的细胞毒药物，普遍存在对实体瘤疗效不佳、毒副作用大和易产生多药耐药等缺点，使其临床治疗受到较大的限制。近年来，靶向抗肿瘤药物的研发进展迅速，新型抗癌药物不断涌现，如以Bcr-Abl抑制剂伊马替尼，EGFR抑制剂吉非替尼及中国自主创新药埃克替尼等为代表的替尼类酪氨酸激酶抑制剂已广泛用于癌症的临床治疗，并具有效果显著、毒副作用较小等特点。鉴于这些新型抗肿瘤药物的出色表现，小分子靶向抗肿瘤药物研究已成为全球医药界的重要议题，寻找不同作用机制的新颖抗肿瘤药物仍是国内外新药研究开发的热点。近年来，PI3K/Akt/mTOR信号通路为肿瘤治疗提供了很大机遇，围绕该通路的抗肿瘤药物开发已成为全球研究的热门领域，Akt作为该信号通路中的关键节点蛋白而一直备受关注。Akt又称蛋白激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，为AGC蛋白激酶家族成员。人类Akt主要包括三个亚型：Aktl，Akt2，Akt3，虽然这三种亚型定位的染色体不同，但亚型之间有着很高(80％以上)的序列同源性。Akt三个亚型从结构上都包含氨基末端的PH结构域、中部的激酶结构域和羧基末端的调节结构域。PH域即肌醇磷酯结合区，调节Akt与磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂(PIP3)的结合；激酶催化区含有一活化Akt的苏氨酸磷酸化关键位点，即T308位点；羧基末端含有丝氨酸磷酸化位点，即S473位点。在细胞质中，Akt主要以‘PH-in’非活化的形式存在，当PI3K激酶被生长因子激活后，PI3K可磷酸化磷脂酰-4,5-二磷酸脂(PIP2)3位上的羟基生成磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂(PIP3)，后者可与Akt的PH结构域结合募集其转移至细胞膜上并使之发生为构象转变(‘PH-out’)，暴露出两个磷酸化位点。当T308和S473位点分别被磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶PDK1和雷帕霉素靶蛋白mTOR2磷酸化后，被完全激活的Akt从细胞膜上脱离，激活其下游一系列信号分子，进而调节细胞的生理过程。Akt在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。研究发现，Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，Akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关8-13。因此，Akt已成为一个具有广泛开发前景的抗肿瘤药物靶点，寻找新颖、高效的Akt抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的重要策略。随着对Akt结构和功能的深入了解，已有多种不同结构类型的Akt抑制剂被陆续报道。按照其作用方式主要可分为磷脂酰肌醇(PIP)类似物、变构抑制剂以及ATP竞争性抑制剂3大类，磷脂酰肌醇类似物抑制剂作用于Akt的PH域，阻碍PIP3与Akt的结合，使之不能从细胞质转移至细胞膜，从而抑制Akt的活化。代表性抑制剂有DPIEL，PIA5和哌立福新，其中，AeternaZentaris公司的哌立福新曾在用作治疗多发性骨髓瘤和顽固性结直肠癌口服新药进入了三期临床试验，但最终因疗效欠佳而宣告失败。Akt变构抑制剂因其高特异性，近年来受到业界越来越多的关注。如前文所述，Akt在活化之前主要以‘PH-in’的构象存在，PH域与激酶催化区处于一种折叠的状态，两区域之间产生一特殊的变构位点，Akt变构抑制剂与此位点结合，锁定其‘PH-in’状态，限制Akt发生构象改变，进而抑制Akt激活。由于Akt的三种亚型在此变构位点存在差距，因此该类抑制剂能较好实现Akt亚型间的选择性。代表性Akt变构抑制剂MK-2206目前已进入Ⅱ期临床试验，用于胃癌、乳腺癌和淋巴癌等多种癌症的治疗。ATP竞争性抑制剂是研究最广泛的一类Akt抑制剂，它与ATP竞争性地作用于ATP结合口袋，阻碍其对底物蛋白的磷酸化。由于Akt与PKA，PKC，ROCK等同属AGC蛋白家族，它们的ATP结合口袋存在高度相似性，为设计特异性Akt抑制剂带来了巨大的挑战。目前已有大量不同结构类型的小分子ATP竞争性抑制剂被报道，多个曾进入或正处于临床研究阶段，如GSK690693，AZD5363，GDC-0068，GSK2110183，GSK2141795。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗癌作用强，具有Akt抑制作用的新型多氟取代芳联杂环类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术同时提供了一种含有上述多氟取代芳联杂环类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本专利技术还提供了一种利用上述多氟取代芳联杂环类衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂合物制备抗肿瘤药物的应用。本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术所提供了一种多氟取代芳联杂环类衍生物，具有通式I或通式I’所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，X、Y分别独立的选自-C(Ra)-和-N-，且至少有一个为-C(Ra)-；Ra选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烃基(包括烷基、烯基、炔基)、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C4-C12的无取代或取代的芳基、C4-C12无取代或取代的杂环芳基、C3-C8无取代或取代的环烷基；R1、R2分别独立的选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3，且至少一个为氟原子；R3为H、CH3、CF3、F或Cl；R4为C1-C3的烷基或者环烷基；Z选自其中B1和B2相同或不同；B1和B2分别独立的选自N(Rb)或缺失，其中Rb分别独立的选自H、C1-C3烷基或者环烷基；本专利技术中Z相当于桥连基，用于两个化合物片段的连接；这里提到的“缺失”是指当B1或/和B2缺失时，缺失的一侧，由中间的羰基碳直接与对应的化合物片段相连，比如当B1缺失时，Z的结构为n为1，2，3；Rc、Rd、Re、Rf分别独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CF2H，且至少两个取代基为氟原子。进一步地，作为优选，本专利技术多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式II-1、通式II-2、通式II-3所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，X、Y、R1、R2、Z、Rc、Rd、Re、Rf定义同上。进一步地，作为优选，所述的多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式III-1、通式III-2或通式III-3结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，R1、R2、R3、R4、Z定义同上；R5为H，卤素(F、Cl、Br)、C1-C3的烷基或者环烷基。进一步地，Z中所述的优选为如下结构：作为更进一步优选，所述多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式IVa、通式IVb、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，具有通式I或通式I’所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，具有通式I或通式I’所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，X、Y分别独立的选自-C(Ra)-和-N-，且至少有一个为-C(Ra)-；Ra选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烃基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C4-C12的无取代或取代的芳基、C4-C12无取代或取代的杂环芳基、C3-C8无取代或取代的环烷基；R1、R2分别独立的选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3，且至少一个为氟原子；R3为H、CH3、CF3、F或Cl；R4为C1-C3的烷基或者环烷基；Z选自B1和B2分别独立的选自N(Rb)或缺失，其中Rb分别独立的选自H、C1-C3烷基或者环烷基；n为1，2，3；Rc、Rd、Re、Rf分别独立的选自H、F、Cl、Br、CF3、CF2H，且至少两个取代基为氟原子。2.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，所述多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式II-1、通式II-2、通式II-3所示的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。3.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，所述多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式III-1、通式III-2或通式III-3结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，R5为H、卤素、C1-C3的烷基或者环烷基。4.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，Z中所述的优选为如下结构：5.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，所述的多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式IVa、通式IVb、通式IVc、通式IVd的结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物。6.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，所述的多氟取代芳联杂环类衍生物具有通式Va、Vb、Vc结构：或其光学异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或其光学异构体药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，R2选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3。7.根据权利要求1所述的多氟取代芳联杂环类衍生物，其特征在于，所述的多氟取代芳联杂环类衍生物包括：4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((±)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3R,4R)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-4-氯-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-4-环丙基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-4-羟甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-4-氟-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(2,3,5,6-四氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(2,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2,6-二氟苯甲酰胺4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：董晓武，杨波，胡永洲，何俏军，翁勤洁，占文虎，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33