一种达比加群酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药制备技术领域，特别涉及一种达比加群酯的制备方法。本发明专利技术所采用的化合物2具有性质稳定、无刺激性气味，价格便宜等特点。克服了现有达比加群酯合成路线采用酸酐或者酰氯类化合物的缺陷，这类化合物的缺点是有刺激性气味、有吸湿性，对反应体系的无水要求高。本发明专利技术的反应过程更易操作和控制，合成路线短、副产物少、成本低廉。

A preparation method of dabiga group ester

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparation technology, in particular to a preparation method of dabigatran ester. The compound 2 used in the invention has the characteristics of stable nature, no irritating smell, and low price. The defects of acid anhydride or acyl chlorides are overcome by the existing dabatacate ester synthesis routes. The disadvantages of these compounds are irritative odor, hygroscopicity, and high water free requirements for the reaction system. The reaction process of the invention is easier to operate and control, and the synthetic route is short, the by-products are few and the cost is low.

【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯的制备方法
本专利技术属于医药制备
，特别涉及一种达比加群酯的制备方法。
技术介绍
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型直接凝血酶抑制剂，它是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。达比加群酯在2008年4月在德国和英国率先上市，同年8月获得欧盟委员会的许可，在欧盟27个成员国上市，2010年11月该药在美国上市，商品名为Pradaxa，它也成为了继华发林之后50年来第一个在美国上市的直接口服性抗凝血类新药。达比加群酯的结构式如图1所示，它是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，“新型”是指其作用机制不同于以往的抗凝类药物，不像华法林那样抑制维生素K与凝血因子的结合来阻碍凝血酶的产生，也不像肝素、利伐沙班等药物那样通过抑制凝血因子来阻碍凝血酶的合成，而是直接作用于凝血酶纤维蛋白，发挥抗凝作用。达比加群酯的上市是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯代替华法林的进度是相当快的，市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力，预计最高销售收入将达到90亿美元左右。因此，对达比加群酯项目的开发具有重大的现实意义。2002年德国勃林格殷格翰公司报道了以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应进行酰化得到4-甲氨基-3-硝基本甲酰氯，再经过酰胺化、钯碳氢化还原硝基、成环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，总收率约为6.3％，合成路线见图2。(文献：J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)。2011年德国勃林格殷格翰公司又公开了专利(US2011/275824)报道了一条新的合成路线。以对氨基苯甲脒盐酸盐为原料，与氯甲酸正己酯高选择性地脒基上发生酰化反应。同时，用氯乙酸酐或者氯乙酰氯等关环制得苯并咪唑的氯甲基化合物，最后上述两个中间体烷基化得到达比加群酯。该路线的特点是选择性高、易操作、收率高，合成路线见图3。但上述两种制备方法均具有合成路线长、副产物多、成本高昂等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成路线短、副产物少、成本低廉的达比加群酯的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术所设计的一种达比加群酯的制备方法，其合成路线如下：其中：化合物2中的X指氯、溴、碘、TsO、MsO等易被亲核试剂进攻的离去基团；R指的是一个碳至六个碳的直链、支链或含环状的烷基，进一步R指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环己基，更进一步R指的是甲基或乙基。作为优选，第一步反应用到的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；或者三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等有机碱。作为优选，第一步反应的催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵等含碘离子的试剂。作为优选，第一步反应用到的溶剂为DMF、DMSO、NMP、THF、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、丙酮和水中的一种或者几种的混合溶剂。作为优选，第一步反应的温度为0℃～150℃，进一步为50℃～70℃。作为优选，第一步反应的时间为1h～48h，进一步为10h～14h。作为优选，第二步反应的溶剂为DMF、DMSO、NMP、THF、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或者几种的混合溶剂。作为优选，第二步反应的温度为-15℃～100℃，进一步为15～40℃。作为优选，第二步反应的催化剂为对甲苯磺酸的一水合物或者无水物、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等。本专利技术所采用的化合物2具有性质稳定、无刺激性气味，价格便宜等特点。克服了现有达比加群酯合成路线采用酸酐或者酰氯类化合物的缺陷，这类化合物的缺点是有刺激性气味、有吸湿性，对反应体系的无水要求高。本专利技术的反应过程更易操作和控制，合成路线短、副产物少、成本低廉。能够对本专利技术的反应机理作出解释的参考文献为：J.Med.Chem.,2015,58(22),8877–8895,WO2006/20415，WO2006/96444。附图说明图1为达比加群酯的结构式。图2为2002年德国勃林格殷格翰公布的合成达比加群酯的路线。图3为2011年德国勃林格殷格翰公布的合成达比加群酯的路线。图4为本专利技术实施例1第一步反应的合成路线。图5为本专利技术实施例1第二步反应的合成路线。具体实施方式实施例1一种达比加群酯的制备方法，具体工艺步骤如下：如图4所示：第一步：化合物3的制备化合物1(5.0g,18.99mmol)溶解于DMF(50mL)，加入化合物2(2-氯原乙酸三甲酯，3.23g,20.89mmol)、碘化钾(320mg,1.93mmol)、碳酸氢钠(3.19g,37.97mmol)。加料完毕后，将反应体系逐渐升温至60℃，搅拌11～12小时；减压浓缩掉溶剂，残留物用乙酸乙酯(80mL)溶解，加入纯化水(50mL)；分液萃取，有机相再用纯化水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得粗品，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物3(5.8g,收率:80.1％)。如图5所示：第二步：达比加群酯的制备第一步反应制备得到的化合物3(5.0g,13.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入化合物4(3.59g,10.49mmol)、对甲苯磺酸(181mg,1.05mmol)。加料完毕后，反应体系在20～25℃下反应11～12小时；加入纯化水(30mL)，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取(20mLX2)；合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得粗品，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到达比加群酯(4.6g,收率:69.9％)。其核磁共振谱图数据如下：1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ9.15(br,1H),8.66(br,1H),8.39-8.37(m,1H),7.79(d,J＝7.12Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.46(m,1H),7.39(d,J＝7.08Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.01(t,J＝4.48Hz,1H),6.88(d,J＝6.52Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),4.59(d,J＝4.48Hz,2H),4.22(t,J＝5.64Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),3.77(s,3H),2.68(t,J＝5.68Hz,2H),1.60-1.55(m,2H),1.34-1.26(m,6H),1.12(t,J＝5.68Hz,3H),0.86(t,J＝5.28Hz,3H)。实施例2第一步：化合物3的制备化合物1(5.0g,18.99mmol)溶解于DMF(50mL)，加入化合物2(2-溴原乙酸三甲酯，4.16g,20.89mmol)、碘化钾(320mg,1.93mmol)、碳酸氢钠(3.19g,37.97mmol)。加料完毕后，将反应体系逐渐升温至60℃，搅拌11～12小时；减压浓缩掉溶剂，残留物用乙酸乙酯(80mL)溶解，加入纯化水(50mL)；分液萃取，有机相再用纯化水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得粗品，经柱层析(洗脱剂：二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：其中：化合物2中的X指氯、溴、碘、TsO、MsO等易被亲核试剂进攻的离去基团；R指的是一个碳至六个碳的直链、支链或含环状的烷基。2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：R指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环己基。3.根据权利要求2所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：R指的是甲基或乙基。4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：第一步反应用到的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；或者三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等有机碱。5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：第一步反应的催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵等含碘离子的试剂。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱金龙，程宜兴，杨鑫杰，张熠能，
申请(专利权)人：宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33