本发明专利技术涉及一种重要医药中间体6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法。本发明专利技术以2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮(1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得化合物(2)，有效降低了2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的极性，提高了溶解度，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代几率；化合物(2)进行溴代反应，高选择性地获得6位甲基二溴代产物(3)；最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮。本发明专利技术6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高。
【技术实现步骤摘要】
一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法
本专利技术涉及医药制备
，特别涉及一种医药中间体的合成工艺。
技术介绍
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，于1996年率先在英国上市，商品名是Tomudex，化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸，结构式为：在雷替曲塞的合成过程中涉及了一个关键中间体：6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮，其结构式为：6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮是雷替曲塞成品中所含的重要潜在杂质，结构式如下所示：6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮作为雷替曲塞有关物质检测用对照品，在雷替曲塞原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。同时，6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮也是一种重要的医药中间体，它可以用来合成很多小分子药物。该分子上的二溴甲基官能团可以在酸性水溶液中转化为醛基，是药物分子中引入喹唑啉官能团的有效手段。目前尚无文献报道该化合物的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、路线简短、环境友好和质量高的医药中间体的合成工艺。为了达到上述目的，本专利技术所设计的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成工艺，合成路线如下：第一步：制备叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)。作为优选，所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.1:1～8:1，特别优选0.9:1～3:1。作为优选，所述Boc2O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.5:1～20:1，特别优选0.9:1～4:1。作为优选，第一步的反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～6小时。作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种。特别优选可以是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和DMF。作为优选，所述碱选自有机碱或者无机碱，特别优选可以是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、LDA中的一种或多种。第二步：制备叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)将叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)进行溴代反应，高选择性地获得叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)。作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种。特别优选可以是二氯甲烷、三氯甲烷。作为优选，所述溴代试剂选自NBS或者液溴。作为优选，所述溴代试剂与叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯的摩尔用量比例为0.5:1～5:1，特别优选0.9:1～1.2:1。作为优选，第二步的反应温度为20～100℃，反应时间为1～16小时。第三步：制备6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)。作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种。特别优选可以是二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇。作为优选，所述脱保护基试剂选自有机酸或者无机酸，特别优选可以是三氟乙酸、氯化氢、溴化氢和硫酸。作为优选，第三步的反应温度为0～40℃，反应时间为1～16小时。本专利技术以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得化合物(2)，有效降低了2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的极性，提高了溶解度，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代几率；化合物(2)进行溴代反应，高选择性地获得6位甲基二溴代产物(3)；最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。本专利技术6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高。附图说明图1为本专利技术制备得到的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的核磁氢谱图。具体实施方式实施例1第一步：叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(2)的合成取500mL三口瓶，加入2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1)(10g,57.40mmol)，加入无水THF(300mL)氮气保护下降温到10℃以内然后分批次加入氢化钠(11.48g,287.00mmol)。加完后撤去冰浴，缓慢升至室温，加入Boc2O(15.03g,68.88mmol)，然后升温到50～60℃搅拌反应3小时，TLC检测反应完全。体系降温到0～10℃加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩除去溶剂。加入硅胶拌样，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(2)(产量：12.4g，收率：78.7％)。第二步：叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(3)的合成在250mL反应瓶中加入氯仿(90mL)、叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(2)(9.0g,32.81mmol)，NBS(8.12g,68.90mmol)和BPO(过氧化苯甲酰)(0.9g)，开启加热升温到回流，外温80℃反应2～3小时，取样原料基本反应完全，降温固体析出，过滤收集滤液，减压浓缩出去溶剂后，加入硅胶拌样，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(3)(产量10.3g，收率72.7％)。第三步：6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4)的合成100mL单口瓶中加入叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(3)(3.0g，6.94mmol)，加入DCM(30mL)溶解，溶清后10℃下加入TFA(15mL)搅拌反应3小时，TLC检测反应完全。30～35℃下减压浓缩除去溶剂，浓缩物加入水和DCM溶解，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8～9，分层收集有机相，减压浓缩得到粗品，加入丙酮打浆过滤得到6-(二溴甲基)-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
第一步：制备叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)
以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)；所述碱选自有机碱或者无机碱；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.1:1～8:1；所述Boc2O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.5:1～20:1；反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～6小时；
第二步：制备叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)
将叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)进行溴代反应，高选择性地获得叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)；所述溴代试剂与叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯的摩尔用量比例为0.5:1～5:1；反应温度为20～100℃，反应时间为1～16小时；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；
第三步：制备6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)
叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)；反应温度为0～40℃，反应时间为1～16小时；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；所述脱保护基试剂选自有机酸或者无机酸。
2.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱金龙，于学彬，徐磊，杨鑫杰，张新丽，朱渝峰，张旭东，
申请(专利权)人：宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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