一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种重要医药中间体6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法。本发明专利技术以2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮(1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得化合物(2)，有效降低了2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的极性，提高了溶解度，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代几率；化合物(2)进行溴代反应，高选择性地获得6位甲基二溴代产物(3)；最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮。本发明专利技术6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法
本专利技术涉及医药制备
，特别涉及一种医药中间体的合成工艺。
技术介绍
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，于1996年率先在英国上市，商品名是Tomudex，化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸，结构式为：在雷替曲塞的合成过程中涉及了一个关键中间体：6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮，其结构式为：6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮是雷替曲塞成品中所含的重要潜在杂质，结构式如下所示：6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮作为雷替曲塞有关物质检测用对照品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：合成路线如下：



第一步：制备叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)
以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)；所述碱选自有机碱或者无机碱；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.1:1～8:1；所述Boc2O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.5:1～20:1；反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～6小时；
第二步：制备叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)
将叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)进行溴代反应，高选择性地获得叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)；所述溴代试剂与叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯的摩尔用量比例为0.5:1～5:1；反应温度为20～100℃，反应时间为1～16小时；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；
第三步：制备6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)
叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)；反应温度为0～40℃，反应时间为1～16小时；所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；所述脱保护基试剂选自有机酸或者无机酸。


2.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱金龙，于学彬，徐磊，杨鑫杰，张新丽，朱渝峰，张旭东，
申请(专利权)人：宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33