20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类20S蛋白酶体抑制剂或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂能够有效治疗日本乙型脑炎病毒感染，为临床用药提供了新的选择。本发明专利技术通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率及脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，在存活率及脑组织病变等方面，硼替佐米、埃沙佐米和卡非佐米等肽类20S蛋白酶体抑制剂对日本乙型脑炎病毒感染有一定的治疗效果。

Use of 20S proteasome inhibitor in the preparation of drugs for Japanese encephalitis virus infection

The present invention discloses the use of 20S proteasome inhibitors in the preparation of drugs for the treatment of Japanese encephalitis virus infection, the 20S proteasome inhibitor is a boric acid 20S proteasome inhibitor or an epoxide 20S proteasome inhibitor. Boric acid or epoxide 20S proteasome inhibitors can effectively treat Japanese encephalitis virus infection and provide a new choice for clinical medication. By establishing a mouse model of Japanese encephalitis virus, the survival rate and pathological section of the brain tissue were analyzed. At the same time, the mice and mice infected with Japanese encephalitis virus had not been treated as reference. The survival rate and brain tissue were analyzed by statistical analysis. 20S proteasome inhibitors, such as bortezomizomi, Esha R Mi and cimomizomi, have a certain therapeutic effect on Japanese encephalitis virus infection.

【技术实现步骤摘要】
20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途
本专利技术涉及医药
，具体涉及20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途。
技术介绍
日本乙型脑炎病毒(Japaneseencephalitisvirus，JEV)属黄病毒科黄病毒属，是引起神经系统传染病——日本乙型脑炎的病原体，同属的其他成员还有西尼罗病毒(WestNilevirus，WNV)、黄热病毒(Yellowfevervirus，YFV)、登革病毒(Denguevirus，DENV)1-4型、寨卡病毒(Zikavirus，ZIKV)等。该病毒主要通过携带病毒的蚊虫叮咬进行传播，而三带喙库蚊是该病毒最主要的传播媒介，因此，该病毒的流行呈现明显的季节性，夏秋季节多发。日本乙型脑炎病毒主要感染猪、马、牛等动物以及人类。猪是日本乙型脑炎病毒的中间宿主，妊娠母猪感染日本乙型脑炎病毒后会出现突发性的流产，流产胎儿多为死胎或木乃伊胎；仔猪感染后呈稽留热、精神沉郁、嗜睡、食欲减退，个别表现为明显的神经症状；公猪感染后除具有以上症状外，还表现出睾丸炎症状，严重者可能丧失配种能力。人群对乙脑病毒普遍易感，在感染日本乙型脑炎病毒后会出现急性脑炎症状，主要表现为持续性的高热、意识障碍、运动失调，严重者还会出现癫痫、呼吸衰竭等症状，甚至可能引起病人死亡。日本乙型脑炎病毒流行区域广泛，其流行区主要分布于亚洲及西太平洋地区，严重危害人类健康。据统计，全球每年约有5万人感染此病，约1.5万人患病死亡，约二分之一的幸存者因此病而遭受严重的后遗症。目前，尚没有药物可以有效的治疗日本乙型脑炎病毒感染，但已有较多关于抗炎药、抗生素等“老药新用”的研究关注于该病的治疗。硼替佐米(Bortezomib)的CA登记号为179324-69-7，其化学名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，是一种硼酸二肽，是20S蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂，其作用于错误折叠蛋白的降解；埃沙佐米的CA登记号为1072833-77-2，其化学名为B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点；卡非佐米的CA登记号为868540-17-4，其化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是一种四肽基还氧骨架蛋白酶体抑制剂，主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶，临床上多将这几种药物用于治疗多发性骨髓瘤。目前，尚无将硼替佐米、卡非佐米、埃沙佐米用于治疗日本乙型脑炎病毒感染的先例。
技术实现思路
针对目前临床上对日本乙型脑炎病毒感染治疗药物的需求，本专利技术提供了20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途，为日本乙型脑炎病毒感染治疗的临床用药提供了新的选择。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：本专利技术提供了20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类20S蛋白酶体抑制剂或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。专利技术人研究发现，硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂能够有效治疗日本乙型脑炎病毒感染，可用于制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物，为临床用药提供了新的选择。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂包括如下(a)或(b):(a)硼替佐米或其药学上可接受的盐；(b)埃沙佐米或其药学上可接受的盐。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米或其药学上可接受的盐。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或埃沙佐米；所述环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂为卡非佐米。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述20S蛋白酶体抑制剂的成人使用剂量范围为0.5～2mg/kg。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述药物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述载体为葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸钠、吐温、琼脂、碳酸钙、淀粉类及其衍生物、纤维素及其衍生物中的至少一种。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述稀释剂为水、林格氏液或缓冲盐水。作为本专利技术所述的用途的优选实施方式，所述药物的剂型为注射液、口服液或胶囊剂。相比现有技术中的方案，本专利技术的优点在于：本专利技术通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率、临床症状及脑组织病理切片进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，在存活率、脑组织病变方面，硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂对日本乙型脑炎病毒感染有一定的治疗效果。本专利技术的硼酸类或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂能够有效治疗日本乙型脑炎病毒感染，为临床用药提供了新的选择。附图说明图1是硼替佐米对JEV感染小鼠存活率的影响。图2是硼替佐米对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。图3是卡非佐米对JEV感染小鼠存活率的影响。图4是卡非佐米对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。具体实施方式为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本专利技术进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。为了更好地理解本专利技术，下面提供相关的解释和说明：JEV：日本乙型脑炎病毒；Bortezomib:硼替佐米；Carfilzomib:卡非佐米。实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。基于本实验室的药物发现新技术，以PheWAS所得致病基因打分作为初始热度，结合PPI网络，基于HotNet2算法构建致病基因互作网络。从构建的致病基因互作网络出发，通过查询药物-靶标数据库找到靶向同一子网络的多靶标药物，靶向20S蛋白酶体的药物，初步获得对日本乙型脑炎病毒有潜在治疗活性的药物——硼替佐米、埃沙佐米和卡非佐米，其有效药物剂量应该根据病程的严重程度、施药途径和其他相关因素决定。硼替佐米的化学名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，其化学结构式如式Ⅰ所示；埃沙佐米的化学名为B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，其化学结构式如Ⅱ所示；卡非佐米的化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，其化学结构式如Ⅲ所示。实施例1硼替佐米在治疗感染日本乙型脑炎病毒的小鼠中的应用一、建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠模型1、实验材料(1)实验动物：四周龄Balb/c雌鼠。(2)毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途，其特征在于，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类20S蛋白酶体抑制剂或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。

【技术特征摘要】
1.20S蛋白酶体抑制剂在制备治疗日本乙型脑炎病毒感染的药物中的用途，其特征在于，所述20S蛋白酶体抑制剂为硼酸类20S蛋白酶体抑制剂或环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂包括如下(a)或(b):(a)硼替佐米或其药学上可接受的盐；(b)埃沙佐米或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述硼酸类20S蛋白酶体抑制剂为硼替佐米或埃沙佐米；所述环氧酮类20S蛋白酶体抑制剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红雨，吕博敏，全源，张青叶，黄清，
申请(专利权)人：武汉百药联科科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42