一种化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一类化合物及其制备方法与应用，具体涉及一类用于治疗癌症的化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示。本发明专利技术提供的化合物能抑制人源乳腺癌、肺癌、结直肠癌肿瘤细胞的生长，可用来治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌，对于乳腺癌的治疗，尤其适用于治疗三阴性乳腺癌。

A compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种化合物及其制备方法与应用，具体涉及一种用于治疗癌症的化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
乳腺癌是最常见的癌症形式，也是全世界女性癌症相关死亡的第二大原因。全世界每年有大约100万至130万例乳腺癌病例被诊断出来。乳腺癌是一类异质性疾病，在形态学、分子生物学、临床表现以及对治疗的反应性上均有所不同(HuiY,HeG,YanS,etal.Triple-negativebreastcancer:isthereatreatmentonthehorizon？[J].Oncotarget,2016,8(1):1913.)。三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体(HER-2)均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征，具有恶性程度高、易复发、较早发生转移、生存率低的特点，预后较其他类型差(DuffyMJ,McgowanPM,CrownJ.Targetedtherapyfortriple-negativebreastcancer:Wherearewe？[J].InternationalJournalofCancer,2012,131(11):2471-2477.)。三阴性乳腺癌在西方人群乳腺癌中占所有乳腺癌的12％-17％(FoulkesWD,SmithIE,Reis-FilhoJS.Triple-NegativeBreastCancer[J].WienerMedizinischeWochenschrift,2010,160(7-8):174-181.)，非洲裔美国人和非洲女性发病率较高，可高达50％，亚洲女性发病率与白人女性相似(KumarP,AggarwalR.Anoverviewoftriple-negativebreastcancer.[J].ArchivesofGynecology&Obstetrics,2016,293(2):1-23.)。确诊为早期三阴性乳腺癌的患者1-3年内早期复发风险高，并且绝大多数死亡发生于治疗后的第1个5年内(DentR,TrudeauM,PritchardKI,etal.Triple-NegativeBreastCancer:ClinicalFeaturesandPatternsofRecurrence[J].ClinicalCancerResearch,2007,13(15):4429-4434.)。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型，对内分泌治疗及抗HER-2治疗无效，化疗是其唯一可用的药物治疗，但目前仍没有统一标准的化疗方案。早期三阴性乳腺癌的主要药物是蒽环类和紫杉类(WuJ,LiS,JiaW,etal.Responseandprognosisoftaxanesandanthracyclinesneoadjuvantchemotherapyinpatientswithtriple-negativebreastcancer[J].JournalofCancerResearch&ClinicalOncology,2011,137(10):1505-1510.)，其他化疗药物的循证医学的证据尚不足。在转移性三阴性乳腺癌治疗中，为了寻找更合适的化疗药物联合方案，我国正在进行Ⅲ期随机临床研究，有望为此提供更多的循证医学依据。以紫杉类药物为基础的方案和吉西他滨联合卡铂方案已经收录到NCCN指南推荐方案中，其他临床常用的药物有卡培他滨、长春瑞滨等(DatkoFM,DicklerMN.RIBBON-2:ARandomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,PhaseIIITrialEvaluatingtheEfficacyandSafetyofBevacizumabinCombinationWithChemotherapyforSecond-LineTreatmentofHumanEpidermalGrowthFactorReceptor2–NegativeMetastaticBreastCancer[J].BreastDiseases:AYearBookQuarterly,2012,23(4):375-376.)。目前，随着对TNBC研究的开展，DNA损伤型化疗药物如铂类，EGFR拮抗剂、血管生成抑制剂、Src抑制剂、雄激素受体阻断剂、TRAIL激动剂等都显示对它有一定的抑制作用(LiuM,MoQG,WeiCY,etal.Platinum-basedchemotherapyintriple-negativebreastcancer:Ameta-analysis.[J].OncologyLetters,2013,5(3):983-991.)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种用于治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症的化合物及其制备方法与应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：第一方面，本专利技术提供了一种化合物，其结构如式(Ⅰ)所示：其中，所述R1和R2为卤元素、氢原子(H)或乙炔基(≡)；X的结构如式(X1)或式(X2)所示；Y为甲基或如式(X1)所示结构；本专利技术所涉及的化合物是利用饱和二元酸分子做桥链，将式(Ⅵ)和羟喜树碱(式(Ⅶ))拼合形成的孪药(TwinDrug)。孪药是指将两个相同的或不同的先导化合物，经共价键链接缀合成一个新的分子，经体内代谢后产生以上两种具有协同作用的化合物，结果是增强活性或产生新的药理活性，或提高作用的选择性。羟喜树碱是DNA合成抑制剂，实验研究表明主要作用于DNA合成期(即S期)，对G0期细胞没有作用，对G1、G2与M期细胞有轻微杀伤力，对多种动物肿瘤有抑制作用，作用机制为抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药、动物实验显示其抗瘤谱广，对核酸特别是DNA的合成有明显抑制作用。式(Ⅵ)是一类表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。研究表明，本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物能抑制人源乳腺癌肿瘤细胞、肺癌细胞和结直肠癌细胞的生长，该化合物可用来治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症，其中，在乳腺癌中尤其适用于治疗三阴性乳腺癌。作为本专利技术所述化合物的优选实施方式，所述n为整数，且1≤n≤5。作为本专利技术所述化合物的优选实施方式，所述R1为F元素或氢元素，R2为Cl元素或乙炔基。。第二方面，本专利技术提供了上述化合物的制备方法，其包括以下步骤：(a)如下式(Ⅱ)所示化合物发生取代反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；(b)如下式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅳ)所示化合物反应生成式(Ⅴ)所示化合物；(c)如下式(Ⅴ)所示化合物发生水解反应生成式(Ⅵ)所示化合物；(d)如下式(Ⅵ)所示化合物与式(Ⅶ)所示化合物反应生成权利本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示；其中，所述R

【技术特征摘要】
20181204 CN 20181147331331.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示；其中，所述R1和R2为卤元素、氢原子或乙炔基；X的结构如式(X1)或式(X2)所示；Y为甲基或如式(X1)所示结构；





2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述n为整数，且1≤n≤5。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述R1为F元素或氢元素，R2为Cl元素或乙炔基。


4.一种如权利要求1～3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)如下式(Ⅱ)所示化合物发生取代反应，生成式(Ⅲ)所示化合物；
(b)如下式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅳ)所示化合物反应生成式(Ⅴ)所示化合物；
(c)如下式(Ⅴ)所示化合物发生水解反应生成式(Ⅵ)所示化合物；
(d)如下式(Ⅵ)所示化合物与式(Ⅶ)所示化合物反应生成权利要求1所述化合物；

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【专利技术属性】
技术研发人员：张红雨，高敏，张青叶，黄清，
申请(专利权)人：武汉百药联科科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42