一种含有卡马西平和生物素的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有卡马西平和生物素的药物组合物及其应用，具体为生物素和卡马西平的药物组合在制备治疗流行性日本乙型脑炎病毒感染药物、寨卡病毒感染药物、西尼罗病毒感染药物、黄热病毒感染药物以及1‑4型登革病毒感染药物中的应用。本发明专利技术的药物组合物能够有效降低感染日本乙型脑炎病毒小鼠的死亡率；此外，生物素为人体所必需的维生素，卡马西平已在临床中长时间应用，安全性良好。因此，可进一步地开发生物素与卡马西平的药物组合物为治疗黄病毒属病毒感染的药物，为临床用药提供了新的选择。

A pharmaceutical composition containing C Masi Bing and biotin and its application

The invention discloses a drug composition containing C Masi Bing and biotin and its application, specifically the combination of biotin and C Masi Bing in the preparation of the drug for the treatment of epidemic Japanese encephalitis virus infection, the infection of the village card virus, the drug of the West Nile virus infection, the drug of the yellow fever virus, and the 1 type 4 type of dengue. The application of virus infection drugs. The drug composition of the invention can effectively reduce the death rate of Japanese encephalitis virus mice; in addition, biotin is the essential vitamin of the human body. C Masi Bing has been used in the clinic for a long time and has good safety. Therefore, the drug composition of biotin and C Masi Bing can be further developed to treat the infection of the virus of the virus of the yellow virus, which provides a new choice for clinical use.

【技术实现步骤摘要】
一种含有卡马西平和生物素的药物组合物及其应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种含有卡马西平和生物素的药物组合物及其应用。
技术介绍
黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)为有包膜的单股正链RNA病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染。黄病毒属病毒包括约70种病毒，其中大多数为人兽共患传染病的病原体，如日本乙型脑炎病毒(Japaneseencephalitisvirus，JEV)、西尼罗病毒(WestNilevirus，WNV)、黄热病毒(Yellowfevervirus，YFV)、登革病毒(Denguevirus，DENV)1-4型、寨卡病毒(Zikavirus，ZIKV)等。黄病毒属病毒的基因为单股正链RNA，长约11kb，其5’端和3’端各有一段非编码区(UTR)，5’端有一个甲基化帽子结构，3’端则不含多聚腺苷酸(polyA)尾。该类病毒能够编码十种蛋白，包括病毒颗粒的结构蛋白(C、M/prM和E)和非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。成熟的黄病毒直径40-60nm，核酸位于病毒的中心，衣壳蛋白包绕着核酸，排列成对称的二十面体结构，衣壳外面为病毒包膜。黄病毒属病毒感染可引起发烧、头痛、关节痛、结膜炎和皮疹瘙痒等症状，严重时还会引起感染者死亡。近年来，随着全球气候的变化，黄病毒属病毒的分布在全球范围内逐步扩大，同时，由于病毒基因某些位点的突变使其适应新的传播媒介，黄病毒属病毒的感染呈现出进一步蔓延的趋势。目前，缺乏针对黄病毒属病毒的疫苗，研发抗黄病毒属病毒感染药物的需求日益迫切。卡马西平(Carbamazepine)的CA登记号为298-46-4，其化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，分子式为C15H12N2O，分子量为236.27。小鼠口服卡马西平的LD50为3750mg/kg，大鼠为4025mg/kg。卡马西平可透过血脑屏障，在临床上广泛应用于治疗癫痫、三叉神经痛和双相情感障碍等疾病，其主要药理作用包括阻滞各种可兴奋细胞膜上的Na+通道、抑制T-型钙通道、增强中枢去甲肾上腺素能神经的活性和促进抗利尿激素(ADH)的分泌或者提高效应器对ADH的敏感性。生物素(Biotin)，又名维生素H，属维生素B族，是维持人体自然生长发育和正常人机能健康的必需维生素；有证据表明，生物素能够增强机体的免疫反应和抗感染能力。目前，尚无将卡马西平和生物素组合用于治疗黄病毒属病毒感染的先例。
技术实现思路
针对目前临床上对黄病毒属病毒感染治疗药物的需求，本专利技术的目的在于提供一种药物组合物，有针对性地治疗黄病毒属病毒感染，为临床用药提供新的选择。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种药物组合物，所述药物组合物包括卡马西平和生物素。本专利技术通过构建乙型脑炎、西尼罗热、病毒性出血热等疾病的易感基因互作网络，结合药物-靶标数据库信息，将筛选到的多靶标药物生物素与卡马西平联用，以增强卡马西平对黄病毒属病毒感染的治疗效果。本专利技术通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率、临床症状及脑组织病理切片进行分析，发现卡马西平对日本乙型脑炎病毒感染具有一定的治疗效果，且生物素能够增强卡马西平的治疗效果，并通过黄病毒属感染个性化用药方法预测了所述药物组合物的治疗效果，证实了卡马西平对黄病毒属病毒感染的药物活性。此外，卡马西平和生物素已在临床中长时间应用，安全性良好。因此，可进一步地开发卡马西平和生物素的药物组合物为治疗黄病毒属病毒感染的药物，为临床用药提供了新的选择。作为本专利技术所述的药物组合物的优选实施方式，所述卡马西平与生物素的重量比例为5：1。作为本专利技术所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。作为本专利技术所述的药物组合物的优选实施方式，所述载体为葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸钠、吐温、琼脂、碳酸钙、淀粉类或其衍生物、纤维素或其衍生物中的至少一种。作为本专利技术所述的药物组合物的优选实施方式，所述稀释剂为水、林格氏液或缓冲盐水。作为本专利技术所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物的剂型为注射液、口服液或胶囊剂。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如下(a)和(b):(a)5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或其它们的代谢物；(b)生物素。本专利技术还提供了上述药物组合物在制备治疗黄病毒属病毒感染的药物中的应用。作为本专利技术所述的应用的优选实施方式，所述黄病毒属病毒包括日本乙型脑炎病毒、登革病毒、寨卡病毒、黄热病毒或西尼罗病毒。作为本专利技术所述的应用的优选实施方式，所述登革病毒包括DENV-1病毒、DENV-2病毒、DENV-3病毒和DENV-4病毒。相比现有技术中的方案，本专利技术的有益效果在于：本专利技术的含卡马西平和生物素的药物组合物能够有效降低感染日本乙型脑炎病毒小鼠的死亡率，对日本乙型脑炎等黄病毒属病毒感染具有一定的治疗效果。本专利技术还采用一种基于感染黄病毒属病人的表达数据的个性化用药方法，对所述药物组合物的有效性进行鉴定，最终结果显示，所述药物组合物对黄病毒属病毒感染具有显著的治疗效果。卡马西平和生物素已在临床中长时间应用，安全性良好。因此，可进一步地开发含有卡马西平和生物素的药物组合物作为治疗黄病毒属病毒感染的药物，为临床用药提供新的选择。附图说明图1是生物素和卡马西平联用对JEV感染小鼠存活率的影响。图2是生物素和卡马西平联用对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。图3是生物素对JEV感染小鼠存活率的影响。图4是生物素对JEV感染小鼠脑组织病理症状的影响。具体实施方式为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本专利技术进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。基于本实验室的药物发现新技术，以new-score所得脑炎致病基因的打分、以score和new-score所得西尼罗热致病基因的打分和以score所得病毒性出血热的致病基因的打分为初始热度，结合PPI网络，基于HotNet2算法构建致病基因互作网络(专利申请号：2017109173122)。从构建的致病基因互作网络出发，通过查询药物-靶标数据库找到靶向同一子网络的多靶标药物，初步获得对同时日本乙型脑炎病毒、西尼罗病毒以及登革病毒都有潜在治疗活性的药物——卡马西平和生物素。卡马西平的化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其化学结构式如式Ⅰ所示；生物素的化学结构式如Ⅱ所示。卡马西平与生物素联合使用对黄病毒属病毒感染的治疗机理卡马西平可靶向多种靶标，其中包括TNF-α、HLA-A、HLA-B等；其中TNF-α被认为是黄病毒属病毒感染过程中主要的神经毒性因子。可溶性TNF-α与其受体TNFR结合后会触发下游一系列信号转导，通过该通路激活下游信号分子引起细胞凋亡。有文献报道，JEV感染所导致的病症越严重，脑脊液与血清中的TNF-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括卡马西平和生物素。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括卡马西平和生物素。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述卡马西平与生物素的重量比例为5：1。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为葡萄糖、麦芽糖糊精、甘油、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸钠、吐温、琼脂、碳酸钙、淀粉类或其衍生物、纤维素或其衍生物中的至少一种。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂为水、林格氏液或缓冲盐水。6.根据权利要求3所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红雨，吕博敏，全源，张青叶，黄清，
申请(专利权)人：武汉百药联科科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42