苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途，具体公开了一类用于抑制5‑羟色胺再摄取的苯基哌啶衍生物及其药物组合物。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
苯基哌啶衍生物及其使用方法和用途
本专利技术属于药物
，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情感障碍的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本专利技术所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的苯基哌啶衍生物。
技术介绍
5-羟色胺(5-HT,serotonin)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。五羟色胺转运体(5-HTtransporter,5-HTT/serotonintransporter,SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它从神经突触间隙中重新摄取五羟色胺进入突触前神经元，直接影响突触间隙五羟色胺的浓度。历史上，情感障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要是对5-HT转运体产生抑制作用，能有效地通过与5-HT转运体结合而抑制中枢神经系统突触前膜从突触间隙摄取5-HT，增加间隙中可供实际利用的5-HT，从而达到治疗的目的。在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。然而，有关抑郁症的临床研究表明对已知SSRIs没有响应的现象非常突出，另一个在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是SSRIs的治疗作用通常会出现延迟，有时症状在治疗的前几周内还会恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所以，需要开发能够改善治疗抑郁症和其他5-羟色胺相关疾病的化合物。本专利技术提供了一类具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理学特性。
技术实现思路
以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术涉及一类新颖的苯基哌啶衍生物，其与5-HT转运体(SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-HT再摄取，从而可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍的药物，特别是用于制备治疗情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。本专利技术化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：各X1和X2独立地为CRx或N；Q为-O-、-S(O)m-、-CH2-或-NH-；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；和各Rx、R1、R2和R3具有本专利技术所述的含义。在一实施方案中，各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。在一实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在一实施方案中，各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。在一实施方案中，R3为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氨基。在一实施方案中，各R1和Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。在一实施方案中，各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。在一实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。在一实施方案中，各Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：各X1和X2独立地为CRx或N；Q为-O-、-S(O)m-、-CH2-或-NH-；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；各R1和Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基；R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；和R3为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1和Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，易超，张英俊，薛亚萍，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44