肺动脉高压相关的突变型BMP9基因及其应用制造技术

本发明专利技术公开了肺动脉高压相关的突变型BMP9基因及其应用，涉及肺动脉高压疾病领域。本发明专利技术的研究利用全基因组测序和全外显子组测序，在全世界第一次发现BMP9基因的罕见遗传变异在PAH患者中显著富集，BMP9基因发生突变，会使PAH发生风险上升17.5倍(P＝5.2E‑11)。该结果显示，突变型BMP9基因或其相应的突变型BMP9蛋白可作为肺动脉高压的生物标志物，用于诊断患者是否患有肺动脉高压，或者用于评估患者患肺动脉高压的风险；或者用于孕前预警，指示突变型BMP9基因携带者后代患有肺动脉高压的风险；其也可作为与肺动脉高压相关药物的靶点，为治疗或预防肺动脉高压疾病提供一种全新的思路和手段。

Mutant BMP9 gene related to pulmonary hypertension and its application

The present invention discloses the mutant BMP9 gene related to the pulmonary hypertension and its application, which involves the field of pulmonary hypertension. Study on the whole genome sequencing and whole exome sequencing, the first time in the world to find rare genetic variants of the BMP9 gene in patients with PAH were significantly enriched, BMP9 gene mutation will make the risk of PAH increased 17.5 times (P = 5.2E 11). The results showed that the mutant BMP9 gene or its mutant BMP9 protein can be used as pulmonary hypertension biomarkers for the diagnosis of patients with pulmonary hypertension, or for risk assessment in patients with pulmonary hypertension; or for pre warning, indicating the risk of mutant BMP9 gene carriers offspring with pulmonary hypertension it can also be used as a target; and drug related pulmonary hypertension, to provide ideas and a new way for the treatment or prevention of disease pulmonary hypertension.

【技术实现步骤摘要】
肺动脉高压相关的突变型BMP9基因及其应用
本专利技术涉及肺动脉高压疾病领域，具体而言，涉及肺动脉高压相关的突变型BMP9基因及其应用。
技术介绍
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)是一类以肺动脉压力进行性升高、肺血管阻力逐渐增加为主要特征的心血管疾病，最终导致右心衰竭及死亡。PAH可以在任何年龄发病，症状隐匿，诊断棘手。PAH的病理机制很不清楚，患者预后恶劣，中位生存时间仅为2.8年，5年生存率仅为21％。PAH已经成为我国重要的公共健康问题，给社会和家庭带来沉重的负担。遗传变异是影响PAH发生的重要因素。目前已经发现7个PAH致病基因，分别是骨形成蛋白受体2(BoneMorphogeneticProteinReceptor2，BMPR2)、骨形成蛋白受体1B(BMPR1B)、Smad蛋白9(SMAD9)、小窝蛋白1(CAV1)、钾离子通道蛋白3(KCNK3)、活化素受体类激酶1(ACVRL1/ALK1)、血管细胞粘附分子(Endoglin，ENG)。BMPR2是目前已知最主要的肺动脉高压致病基因。西方人群中，约有20％-40％的特发性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肺动脉高压的生物标志物，其特征在于，其包括：突变型BMP9基因或突变型BMP9蛋白；其中，突变型BMP9基因相对于正常BMP9基因具有以下突变位点中的任意一种：c.G1263A、c.G1267A、c.G1057A、c.A958T、c.C405A、c.844_845del、c.881delA、c.G3A、c.1062delC、c.G1120C、c.T455C、c.T614A、c.T590C、c.G325T、c.A776G以及c.G948T；其中，突变型BMP9蛋白相对于正常BMP9蛋白具有以下突变位点中的任意一种：p.M421I、p.V423M、p.A353T、p.S320C、p.F135L...

【技术特征摘要】
1.一种肺动脉高压的生物标志物，其特征在于，其包括：突变型BMP9基因或突变型BMP9蛋白；其中，突变型BMP9基因相对于正常BMP9基因具有以下突变位点中的任意一种：c.G1263A、c.G1267A、c.G1057A、c.A958T、c.C405A、c.844_845del、c.881delA、c.G3A、c.1062delC、c.G1120C、c.T455C、c.T614A、c.T590C、c.G325T、c.A776G以及c.G948T；其中，突变型BMP9蛋白相对于正常BMP9蛋白具有以下突变位点中的任意一种：p.M421I、p.V423M、p.A353T、p.S320C、p.F135L、p.S282fs、p.E294fs、p.M1I、p.Y354X、p.A374P、p.L152P、p.L205X、p.I197T、p.V109L、p.N259S以及p.R316S；其中，正常BMP9基因的编码序列如SEQIDNO.1所示，正常BMP9蛋白的氨基酸序列如SEQIDNO.2所示。2.检测权利要求1所述的肺动脉高压的生物标志物的试剂。3.根据权利要求2所述的试剂，其特征在于，所述试剂含有用于检测所述突变型BMP9基因的引物对。4.根据权利要求3所述的试剂，其特征在于，所述引物对选自如下的一组或两组：SEQIDNO.3和SEQIDNO.4；以及SEQIDNO.5和SEQIDNO.6。5.根据权利要求2所述的试剂，其特征在于，所述试剂含有用于检测突变型BMP9蛋白的特异性抗体。6.一种检测如权利要求1所述的肺动脉高压的生物标志物的试剂盒，其特征在于，其包括权利要求2-5中任一项所述的试剂。7.一种筛选用于治疗或预防肺动脉高压的药物的方法，其特征在于，其包括：将能够表达突变型BMP9基因的动物模型在施用候选试剂的条件下饲养；将所述能够表达突变型BMP9基因的动物模型在不施用所述候选试剂的条件下饲养；确定所述能够表达突变型BMP9基因的动物模型在施用所述候选试剂和不施用所述候选试剂的情况下的肺动脉压力、肺血管阻力以及动物死亡率变化；其中施用所述候选试剂条件下的肺动脉压力、肺血管阻力以及动物死亡率低于不施用所述候选试剂条件的肺动脉压力、肺血管阻力以及动物死亡率，是所述候选试剂作为用于治疗或预防肺动脉高压的药物的指示；其中，突变型BMP9基因相对于正常BMP9基因具有以下突变位点中的至少一种：c.G1263A、c.G1267A、c.G1057A、c.A958T、c.C405A、c.844_8...

【专利技术属性】
技术研发人员：荆志成，王晓建，蒋鑫，彭富华，颜艺，杜瑶，杨淑慧，刘倩倩，孙凯，徐希奇，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，保定市长征心肺血管病研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11