作为WNT信号通路抑制剂的3‑氨基甲酰基苯基‑4‑甲酰胺和间苯二甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如本文中描述和定义的通式(I)的Wnt信号通路抑制剂，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品，并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病，特别是过度增生疾病的药物组合物的用途，其中R

As the WNT pathway inhibitor 3 carbamoyl 4 phenyl formamide and benzene two carboxamide derivatives

The invention relates to a general formula describing and defining the (I) Wnt signaling pathway inhibitor, relates to a preparation method of the compound, which can be used for preparing intermediates involved in the preparation of the compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds and combination products, and relates to the compounds as the sole agent or with other with the active ingredients used in the manufacture of the treatment or prevention of disease, especially the use of pharmaceutical compositions of hyperproliferative diseases, including R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为WNT信号通路抑制剂的3-氨基甲酰基苯基-4-甲酰胺和间苯二甲酰胺衍生物本专利技术涉及如本文中描述和定义的通式(I)的Wnt信号通路抑制剂，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品，并涉及所述化合物作为唯一药剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病，特别是过度增生疾病的药物组合物的用途。背景Wnt信号通路是由将信号从细胞外部经细胞表面受体传至细胞内部的蛋白构成的一组信号转导通路。Wnt蛋白是分子量在39-46kD范围内的分泌型糖蛋白，由此Wnt蛋白家族的总共19个不同成员是已知的（McMahon等人,TrendsGenet.8,1992,236–242）。它们是所谓的卷曲受体（Frizzledreceptor）的配体，所述卷曲受体构成包含10种不同亚型的七次跨膜受体家族。某种Wnt配体可由此活化几种不同的卷曲受体亚型，且反之亦然，特定的卷曲受体可被不同的Wnt蛋白亚型活化（Huang等人,GenomeBiol.5,2004,234.1–234.8）。Wnt与其受体的结合可活化两种不同的信号级联，一种被称作非经典通路，其涉及CamKII和PKC（Kuhl等人,TrendsGenet.16(7),2000,279–283)。另一种——所谓的经典通路（Tamai等人,Mol.Cell13,2004,149-156）调控转录因子β-连环蛋白的浓度。在非受激的经典Wnt信号传导的情况下，β-连环蛋白被由腺瘤性结肠息肉（APC）、糖原合成酶激酶3-β（GSK-3β）、Axin-1或-2和酪蛋白激酶1α构成的破坏复合体捕获。捕获的β-连环蛋白随后被磷酸化、泛素化并随后被蛋白酶体降解。但是，当经典Wnt活化卷曲受体及其脂蛋白5或6（LRP5/6）辅助受体的膜复合体时，这导致通过所述受体募集散乱蛋白（Dvl）和随后LRP5/6的磷酸化，接着Axin-1或Axin-2也结合到该膜复合体上。从β-连环蛋白破坏复合体中剥夺Axin导致该复合体的解体且β-连环蛋白可到达细胞核，在此其与TCF和LEF转录因子以及其它转录共调节因子如Pygopus、BCL9/Legless、介体的CDK8模块和TRRAP一起引发用含有TCF元素的启动子的基因转录（Najdi,J.Carcinogenesis2011；10:5）。可通过这一通路中涉及的基因的突变组成性活化Wnt信号级联。对于APC和轴蛋白基因的突变以及对于β-连环蛋白磷酸化位点的突变，这尤其有据可查，这些都对结肠直肠癌和肝细胞癌的发展至关重要（Polakis,EMBOJ.,31,2012,2737-2746）。Wnt信号级联在胚胎发育和组织内稳态中具有重要的生理作用，后者尤其是毛囊、骨骼和胃肠道的组织内稳态。Wnt通路的失调可以以细胞和组织特异性方式活化许多已知在致癌中重要的基因。其中包括c-myc、细胞周期蛋白D1、Axin-2和金属蛋白酶（He等人,Science281,1998,1509-1512）。如对不同的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及对各种癌细胞系所示，失调的Wnt活性可驱动癌症形成，可由此通过自分泌Wnt信号传导造成提高的Wnt信号传导（Bafico,CancerCell6,2004,497-506；Yee,Mol.Cancer9,2010,162-176；Nguyen,Cell138,2009,51-62）。对于癌症干细胞（CSCs），显示它们具有提高的Wnt信号传导活性并且其抑制可减少转移瘤的形成（Vermeulen等人,NatureCellBiol.12(5),2010,468-476；Polakis,EMBOJ.31,2012,2737-2746；Reya,Nature,434,2005,843-850）。此外，有大量证据支持Wnt信号传导在心血管疾病中的重要作用。一个方面因此是心力衰竭和心脏肥大，其中Dapper-1（经典β-连环蛋白Wnt通路的一种活化剂）的删除已表明减轻功能损害和肥大（Hagenmueller,M.等人:Dapper-1inducesmyocardialremodelingthroughactivationofcanonicalwntsignalingincardiomyocytes;Hypertension,61(6),2013,1177-1183）。关于Wnt信号传导在心力衰竭中的作用的另一证据来自动物实验模型和患者的临床研究，其中显示，分泌型卷曲相关蛋白3（sFRP3）的水平与心力衰竭的进展相关联（Askevold,E.T.等人:ThecardiokinesecretedFrizzled-relatedprotein3,amodulatorofWntsignalinginclinicalandexperimentalheartfailure；J.InternMed.,2014(doi:10.1111/joim.12175)）。对于心脏重塑和梗塞愈合，已证实迁移到梗塞区域中的肌纤维母细胞上的Fzd2受体的表达（Blankesteijn,W.M.等人:AhomologueofDrosophilatissuepolaritygenefrizzledisexpressedinmigratingmyofibroblastsintheinfarctedratheart；Nat.Med.3,1997,541-544）。Dawson等人最近已评述了Wnt信号传导在心力衰竭、纤维化和心律不齐中的多样效应（Dawson,K.等人:RoleoftheWnt-Frizzledsystemincardiacpathophysiology:arapidlydeveloping,poorlyunderstoodareawithenormouspotential；J.Physiol.591(6),2013,1409-1432）。对于脉管系统，也可能表现出Wnt信号传导的作用，主要是在经由血管平滑肌细胞增殖增强的再狭窄方面（Tsaousi,A.等人:Wnt4/b-cateninsignalinginducesVSMCproliferationandisassociatedwithinitmalthickening；Circ.Res.108,2011,427-436）。除对心脏和脉管系统的影响外，失调的Wnt信号传导在慢性肾病中也是重要的组成部分，如来自相应患者的免疫细胞中的上调Wnt活性（Al-Chaqmaqchi,H.A.等人:ActivationofWnt/b-cateninpathwayinmonocytesderivedfromchronickidneydiseasepatients；PLoSOne,8(7),2013,doi:10.1371）和患者血清中分泌型Wnt抑制剂的改变的水平所示（deOliveira,R.B.等人:DisturbancesofWnt/b-cateninpathwayandenergymetabolisminearlyCKD:effectofphosphatebinders；Nephrol.Dial.Transplant.(2013)28(10本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.20 EP 15155883.01.通式(I)的化合物或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：其中：R1代表选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-C2-C5-烷基-、其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点；LB代表*N(H)-C(=O)**或*C(=O)-N(H)**；其中*指示与R2的连接点，且**指示与苯基的连接点；R2代表选自下列的基团：其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点；R3代表选自下列的基团：-CH3、-O-CH3、-O-CF3；R4代表氢原子或甲基；R5a代表氢原子或甲基；R5b代表氢原子或甲基；R6代表氢原子；R7代表氢原子或选自下列的基团：-NH2、-N(H)-C(=O)-OC(CH3)3；R8代表氢原子、-NH2或甲基；R9a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：甲基、乙基、甲氧基；R9b代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团：甲基、乙基、甲氧基。2.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3和-CH2-CH2-CH2-O-C(H)(CH3)2。3.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点。4.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表选自下列的基团：其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点。5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：R2代表；其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点。6.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：R2代表；其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点。7.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中：R2代表；其中*指示与所述分子的剩余部分的连接点。8.根据权利要求1的化合物，其选自：N-[4-甲氧基-3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酰基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(3-甲氧基丙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{3-[(3-乙氧基丙基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{3-[(3-异丙氧基丙基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(吡啶-2-基甲基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N-{3-[(3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{3-[(3-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-4-甲氧基-N3-(吡啶-4-基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-4-甲氧基-N3-(2-甲基吡啶-4-基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-4-甲氧基-N3-(3-甲基吡啶-4-基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(3-氯吡啶-4-基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-4-甲氧基-N3-(吡啶-3-基甲基)间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-N3-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-N3-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-N3-(3-甲基吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(3-氟吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(联苯-4-基)-N3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，[5-({[5-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-N3-(2-甲基吡啶-3-基)间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-N3-(2-甲基吡啶-4-基)间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-N3-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺，N1-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-N3-(3-甲氧基吡啶-4-基)间苯二甲酰胺，N3-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-N1-(联苯-4-基)-4-(三氟甲氧基)间苯二甲酰胺，N1-(3,3'-联吡啶-6-基)-N3-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：K泰德，E本德，W斯科特，A吉泽，L佐恩，刘宁姝，U门宁，F西格尔，S戈尔茨，A赫格巴特，P利瑙，F皮勒，D巴施廷，D施奈德，M梅韦斯，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE