贝曲西班马来酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种贝曲西班马来酸盐的制备方法，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐，该制备方法避免了现有技术中杂质的产生，提高贝曲西班马来酸盐产品的纯度和/或收率，产品的收率达60%以上，纯度达到99.6%以上。

【技术实现步骤摘要】
贝曲西班马来酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种马来酸盐的制备方法，具体涉及一种贝曲西班马来酸盐的制备方法。
技术介绍
抗凝血剂是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物，可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。新型口服抗凝剂（NovelOralAnticoagulant,NOA）包括凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，均显示出较好的抗凝效果而且使用方便。Xa因子抑制剂可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。贝曲西班（Betrixaban），结构如式I,化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，是一口服长效凝血酶Xa因子抑制剂，应用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防。贝曲西班是唯一一个大部分通过胆汁排泄（肾脏排泄＜5%）的新型抗凝剂，尤其适用于肾衰患者，仅严重肾损伤患者可能需调整剂量。式I贝曲西班（Betrixaban）是由波多拉制药公司（Portola）于2004年8月从米伦纽姆医药公司处获得授权开发。2012年3月，波多拉制药公司在美国启动用于内科入院患者深静脉血栓（VTE）的急性预防的Ⅲ期临床研究，目前临床研究正在美国、欧洲多个地区开展。贝曲西班（Betrixaban），药用为其马来酸盐形式，结构式如式II所示，分子式为，化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺顺丁烯二酸盐。式II米伦纽姆医药公司在国际专利WO2008/057972、WO2011/084519和WO2012/031017及美国专利US61/287680中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法，并在中国专利申请CN101595092A、CN102762538A、CN104774176A中公开了贝曲西班和贝曲西班马来酸盐的制备方法。具体地，它们都提供了一种在10℃-40℃之间的温度下将贝曲西班与马来酸在C1-4烷醇与水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，优选的是将贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触以形成贝曲西班马来酸盐的方法，在上述中国专利专利申请公开文本的制备实施例中都采用这样的优选方法来制备贝曲西班马来酸盐。在中国专利申请CN101595092A的实施例1中分别提供了一种克级规模和千克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例，采用了上述的优选反应方法，该实施例的反应过程见反应式I所示，在克级规模制备贝曲西班马来酸盐的实施例中，该实施例实现了45%的贝曲西班马来酸盐的产率。在中国专利申请CN102762538A中的实施例2中提供了一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐HPLC测量纯度>99%。在CN104774176A的实施例2提供一种制备贝曲西班马来酸盐的实施例，该实施例制备得到的贝曲西班马来酸盐的HPLC测量纯度同样>99%。上述实施例都是通过贝曲西班与马来酸盐在乙醇和水的混合溶剂中接触来形成贝曲西班马来酸盐，重复上述中国专利申请中实施例的方法和操作，得到贝曲西班马来酸盐的纯度不超过99.2%。反应式I在制药医药领域，药物中含有杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性，增加毒副作用。因此药物活性成分的纯度对药物的质量影响巨大，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，必须保证药物活性成分的纯度，才能保证药物的有效和安全。虽然提高药物活性成分的纯度有益于药物质量，但是，提高药物活性成分的纯度是一项复杂的工作，包括鉴别多种未知的杂质，对已知的各种杂质进行纯化分离，控制最大单杂的最高含量等。特别是对于纯度已经较高达到药品级别的药物活性成分，希望进一步提高其纯度是一项难以预测的工作。综上所述，现有技术中提供的药用贝曲西班马来酸盐的制备方法，一方面，该方法制备贝曲西班马来酸盐的收率不高，克级规模（实验室规模）仅在40%左右；另一方面，该方法制备得到的贝曲西班马来酸盐的纯度达到99%，在现有技术合成贝曲西班马来酸盐已经达到较高纯度，这造成研究人员通常不再需要进行贝曲西班马来酸盐的纯度提高的研究。进一步地，即使开展相关研究，当药物的纯度达到98%-99%以上时，纯度即使仅仅是0.1%的提高都将会变得非常困难。
技术实现思路
针对以上现有技术的缺点，本专利技术申请旨在提供一种收率高、纯度更好的贝曲西班马来酸盐的制备方法。质子性溶剂是指能提供质子与溶质分子以氢键相缔合或形成配位阳离子的一类溶剂，一般为含有羟基或氨基的化合物，如：C2H5OH,HCOOH,CH3COOH,C2H5NH2等，往往能使极性溶质分子形成不稳定的活性中间体，具有催化作用，能促进离子的形成。在有机化学反应领域中，例如，在化学工业出版社出版的陈荣业著的《分子结构与反应活性》第5章中指出，质子溶剂具有氢键作用力，氢键作用力发生在水、醇、酸、酚等质子给体分子与电子对给体分子之间，氢键作用力可以极化反应物分子从而裸露出正电荷。因此，具有氢键作用力的质子溶剂对生成正电荷非常有利。本专利技术中的贝曲西班与马来酸盐的制备方法中，生成正电荷有利于反应的发生，因此，依据化学领域的通常认知认为，质子溶剂有利于本专利技术的贝曲西班马来酸盐反应的发生。现有技术也根据这一认知采用典型的质子溶剂C1-4烷醇特别是乙醇作为贝曲西班与马来酸生成贝曲西班马来酸盐的有机溶剂。然而，本专利技术的研究者意外发现，在贝曲西班和马来酸反应生成贝曲西班马来酸盐的过程中，采用与水互溶的非质子溶剂代替现有技术方法中的C1-4烷醇，与水作为混合溶剂，在生成贝曲西班马来酸盐的方法中，可以有效提高反应的收率和贝曲西班马来酸盐产物的纯度。非质子溶剂也称无质子溶剂，此类溶剂的质子自递反应极其微弱或没有自递倾向。在第一方面，本专利技术提供一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。所述非质子溶剂优选包括含氧非质子溶剂、含氮非质子溶剂。所述非质子溶剂进一步优选包括丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，更优选为乙腈。所述混合溶剂进一步优选非质子溶剂和水的体积比为1:0.05至1:20，优选1:0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1:10，特别优选为1:1至1:5，例如1:1至1:3。所述混合溶剂更优选为乙腈与水的体积比为1:0.05至1:20，优选1:0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1:10，特别优选为1:1至1:5，例如1:1至1:3。所述混合溶剂的加入量优选为：相对于每克贝曲西班，所述混合溶剂的体积数在1至100毫升，优选5至50毫升，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间，特别优选为15毫升到25毫升之间。所述混合溶剂更优选为：乙腈和水的体积比为1:1到1:3，相对于每本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。

【技术特征摘要】
2016.02.20 CN 20161009525071.一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，包括在成盐条件下将贝曲西班和马来酸在与水互溶的非质子溶剂和水的混合溶剂中反应生成贝曲西班马来酸盐。2.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂包括含氧非质子溶剂、含氮非质子溶剂。3.如权利要求1或2所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂包括丙酮、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，优选为乙腈。4.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述非质子溶剂与水的体积比为1:0.05至1:20，优选1：0.1至1:15，优选1:0.3至1:10，更优选1:0.5至1：10，特别优选为1:1至1:5。5.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，相对于每克贝曲西班，所述混合溶剂的体积数在1至100毫升之间，优选5至50毫升之间，优选10毫升到40毫升之间，更优选15毫升到40毫升之间。6.如权利要求1所述的一种制备贝曲西班马来酸盐的方法，其特征在于，所述成盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍翔宏，高宏，刘群，侯云泽，王琦，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12