一种罗氟司特倍半水合物化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及罗氟司特倍半水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的新晶型的罗氟司特倍半水合物，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高，易溶于水中，制备成制剂稳定性好，尤其是对湿的稳定性好，生物利用度高。本发明专利技术还涉及使用新晶型的罗氟司特倍半水合物在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的应用。

A fluorine hemihydrate hemihydrate compound

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to roflumilast sesquihydrate and its preparation method, new crystal obtained by the invention of roflumilast sesquihydrate, the utility model has the advantages of high chemical purity, the maximum impurity is less than 1 per thousand, high optical purity, soluble in water, the preparation is produced good stability, especially for wet stability, high bioavailability. The present invention also relates to the use of a new crystalline form of the fluor hemihydrate in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.

【技术实现步骤摘要】
一种罗氟司特倍半水合物化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及罗氟司特倍半水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种水合物的组合物治疗哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的的应用。
技术介绍
近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。庞大的患者群成就了潜力巨大的药物市场。罗氟司特英文名：Roflumilast；化学名：N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺；结构式：分子式：C17H14Cl2F2N2O3；分子量：403.21；理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，易溶于丙酮，在甲醇和乙醇中微溶，在水中几乎不溶。药理类型：磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂。作用机制：经过-N-氧化，生成罗氟司特-N-氧化物。罗氟司特及罗氟司特-N-氧化物可选择性地有效抑制PDE4活性。白三烯B4、白介素（IL-2、IL-4、IL-5）、干扰素及肿瘤坏死因子的合成，以及人类白细胞中活性氧的形成，都因两种化合物而减少。除了抗炎活性，罗氟司特在体外还能使近端及远端气道中的纤毛摆动频率增加，表明其具有促进肺粘液纤毛清除率的潜在作用。罗氟司特还可显著减少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、及全部细胞迁移进入气道的绝对数量，从而减少对呼吸道的刺激。适应证：用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的重度慢性阻塞性肺病（COPD）（给予支气管扩张剂后的FEV1不足预期值的50%）成人患者的维持治疗。用法用量：口服。每日一次，每次一片。罗氟司特的原研厂家是德国公司NycomedGmbH（商品名：Daxas；规格：500μg；剂型：片剂）。2010年7月欧盟批准上市。是PDE-4抑制剂，它作用极强、具有高度选择性、口服给药的特点。它可以用于哮喘、COPD以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。临床上，选择性PDE-4抑制剂治疗哮喘和COPD的研究已开展多年。已进入临床研究阶段的第1代选择性PDE-4抑制剂如咯利普兰(rolipram)由于明显的胃肠道不良反应而中断研究。第2代选择性PDE-4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)，但西洛司特部分试验结果在药物疗效及安全性方面均出现与预期的不同，导致该药已停止进一步研发。而罗氟司特数个临床试验结果在药物疗效、安全性和耐受性方面理。所以2010年4月欧盟批准其上市销售。在实验验模型中，PDE-4受到罗氟司特抑制后，导致细胞内cAMP水平升高，减轻了与COPD相关的白细胞、气道及肺血管平滑肌细胞、内皮及气道上皮细胞以及成纤维细胞的机能障碍。在人中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的体外刺激试验中，罗氟司特及罗氟司特-N-氧化物抑制了炎症介质（例如白三烯B4、活性氧、肿瘤坏死因子α、干扰素γ及粒酶B）的释放。在患有COPD的患者中，罗氟司特还降低了痰液中的中性粒细胞数量。此外，在内毒素激发的健康志愿者中，其减少了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向气道内的汇聚，从而缓解呼吸障碍。在研究过程中，重复已有的方法，得到各种晶型或非结晶形式的的罗氟司特，杂质总量较高，光学纯度低，生物利用度低。由于目前罗氟司特的给药途径为口服，而且该化合物本身水溶性很差，口服溶出度比较低，其晶型及粒度对于其药用价值具有很重要的意义，故此我们对罗氟司特晶型投入大量精力进行了研究，从而发现并制备了目前从未公开报道的一种罗氟司特新晶型，用该新晶型制备的片剂具有良好的溶出度本专利技术得到的罗氟司特，为一种新的晶型，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，光学纯度高，易溶于水中，制备成制剂稳定性好，尤其是对湿的稳定性好，生物利用度高。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种罗氟司特倍半水合物。本专利技术的另一个目的，公开了罗氟司特倍半水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了包含罗氟司特倍半水合物的药物组合物。本专利技术还公开了罗氟司特倍半水合物在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病治疗中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种罗氟司特倍半水合物（式Ⅰ所示），（式I）卡尔费休法是一种测定物质中水分的化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在5.72-7.21%(重量百分比)之间。罗氟司特倍半水合物中水的理论含量为6.27%，可以认定专利技术化合物含有一个半结晶水。其中6个批次的测定结果如下：批次水分（%）批次水分（%）15.7245.8426.0156.5736.1567.21该罗氟司特倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值如下，谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I017.98011.0701100214.3606.16294316.7805.279131418.5604.776710520.6604.295610624.2803.662815726.3603.37835827.1403.28297928.0803.175181029.7003.005531132.6402.741261237.7002.384131338.8602.315681440.7602.21192本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本专利技术的另外一个目的，公开了罗氟司特倍半水合物晶体的制备方法，通过将罗氟司特在环己酮—乙腈—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。具体包括下列步骤：罗氟司特加入10-12倍（重量—体积比）环己酮—乙腈—水=4-7：8-10：1-2的混合液中，加热至溶解，将所得到的溶液过滤，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温12小时以上，析出结晶，过滤，经干燥得到。大量的实验证明：混合液的选择和配比、静置的温度和时间对得到本专利技术罗氟司特倍半水合物晶体至关重要。本专利技术的又一个目的，提供了包含罗氟司特倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的罗氟司特倍半水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（罗氟司特倍半水合物折合为罗氟司特）的罗氟司特倍半水合物片剂和罗氟司特片剂，对IV型磷酸二酯酶活性的抑制作用前者高于后者。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～45％（重量）。本专利技术还提供了罗氟司特倍半水合物在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的应用。经对小鼠细胞在脂多糖(LPS)诱导下产生TNFα的测定，细胞以150,000个细胞/孔涂布，在加入LPS前的15分钟加入等剂量罗氟司特倍半水合物和罗氟司特（以罗氟司本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示罗氟司特的倍半水合物，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示罗氟司特的倍半水合物，（Ⅰ）所述罗氟司特倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I017.98011.0701100214.3606.16294316.7805.279131418.5604.776710520.6604.295610624.2803.662815726.3603.37835827.1403.28297928.0803.175181029.7003.005531132.6402.741261237.7002.384131338.8602.315681440.7602.211922θ衍射角的误差为±0.2。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津汉瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12