NK‑1拮抗剂的晶型制造技术

本发明专利技术涉及2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑(邻甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺的晶型，其为可用于治疗诱发性呕吐和其它病症的NK‑1拮抗剂。

NK crystal type 1 antagonist

The present invention relates to 2 (3,5 double (three trifluoromethyl) phenyl) two methyl 2 N, N (6 (4 methylpiperazine 1 base) 4 (o-Tolyl) pyridine 3 base) crystal Propionamide, it can be used for the treatment of induced vomiting and other symptoms of NK 1 antagonist.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NK-1拮抗剂的晶型专利
本专利技术涉及2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(其为可用于治疗诱发性呕吐和其它病症的NK-1拮抗剂)的晶型。专利技术背景具有下式I的化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺：是一种可用于治疗包括晕动病和诱发性呕吐在内的各种病症的NK-1拮抗剂。式I化合物以及其制备和用途描述于美国专利号6,297,375，其通过引用以其整体结合到本文中。对于药物研发，采用具有有关其制备、纯化、再现性、稳定性、生物利用度和其它性质的所需性质的药物形式通常是有利的。美国专利号6,297,375在实施例14(g)中公开了式I化合物的固体游离碱形式，其通过快速色谱法分离得到作为“白色晶体”、熔点为155-157℃的化合物。该实施例未报告这种游离碱的晶体峰。该实施例也未报告游离碱的这种晶型是溶剂化的还是水合的。该化合物随后作为HCl盐晶化。因此，本文提供的式I化合物的晶型有助于满足对开发用于治疗严重疾病和病症的NK-1拮抗剂的持续不断的需要。专利技术概述本专利技术提供下式I化合物的晶型：其是本文所述晶型I、II和III的任一种。本专利技术进一步提供是非溶剂化的式I化合物的晶型。本专利技术进一步提供是三氟乙醇溶剂化物的式I化合物的晶型。本专利技术进一步提供是甲酸盐的式I化合物的晶型。本专利技术进一步提供包含本专利技术的晶型和至少一种药学上可接受的载体的组合物。本专利技术进一步提供用于制备本专利技术的晶型的方法。本专利技术进一步提供治疗患者的与NK-1受体活性有关的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本专利技术的晶型。附图简述图1显示晶型I的XRPD图谱。图2显示晶型I的DSC实验结果。图3显示晶型I的TGA实验结果。图4显示晶型I的DVS实验结果。图5显示晶型I的显微照片。图6显示(A)晶型I的实测XRPD图谱(红色)和理论图谱(蓝色，根据低温下的单晶结构计算)的重叠；和(B)理论粉末衍射峰及其从晶体结构计算的米勒指数(Millerindices)(hkl)。图7显示晶型I的晶体结构的的球棒图。图8显示晶型I晶体中的晶体堆积。晶体的晶胞用红色显示。图9显示晶型I的IR光谱。图10显示晶型I的NMR谱。图11显示非晶形式I的XRPD图谱。图12显示非晶形式I的DSC实验结果。图13显示非晶形式I的TGA实验结果。图14显示非晶形式I的DVS实验结果。图15显示非晶形式I的IR光谱。图16显示非晶形式I的NMR谱。图17显示晶型II的XRPD图谱。图18显示晶型II的FT-Raman光谱。图19显示晶型II的TGA实验结果。图20显示晶型III的XRPD图谱。图21显示晶型III的FT-Raman光谱。图22显示晶型III的TGA实验结果。图23显示晶型I的XRPD图谱。图24显示晶型I的FT-Raman光谱。图25显示晶型I的FT-IR光谱。图26显示晶型I参比样品(黑色线)和研磨样品(蓝色线)之间的XRPD比较。图27显示晶型I参比样品(黑色线)和揉捏(kneaded)样品(红色线)之间的XRPD比较。图28显示晶型I的微粉化样品的XRPD图谱。专利技术详述本专利技术尤其涉及具有下式I的NK-1受体拮抗剂2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的晶型：其可用于例如制备用于治疗各种疾病(包括癌症)的上述化合物的固体剂型。通常，同一物质的不同晶型具有有关例如吸湿性、溶解度、稳定性等不同的整体性质。具有高熔点的晶型常常具有良好的热力学稳定性，这在延长含有固体剂型的药物制剂的存放期时是有利的。具有较低熔点的晶型常常在热力学上较不稳定，但却是有利的，因为它们的水溶性提高，转化成高的药物生物利用度。吸湿性弱的晶型对于其对热和湿度的稳定性是可取的，并且在长期贮存时抗得住降解。无水晶型常常是可取的，因为它们可在不考虑因不同的溶剂或水含量所致重量或组成变化的情况下始终如一地制备。另一方面，水化或溶剂化形式可能是有利的，因为它们不太可能是吸湿的，并且可显示在贮存条件下对湿度的稳定性的提高。如本文所用，“晶型”意指结晶物质的某些晶格结构。同一物质不同的晶型通常具有不同的晶格(例如晶胞)，这归因于晶型的每一种所特有的不同物理性质。在某些情况下，不同的晶格结构具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格可通过固态表征方法例如通过X射线粉末衍射(XRPD)鉴定。其它表征方法例如示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、固态NMR等也有助于鉴定晶型以及有助于测定稳定性和溶剂/水含量。物质的晶型包括溶剂化(例如水化)和非溶剂化(例如无水)形式两者。水化形式是在晶格中包括水的晶型。水化形式可为化学计量水合物，其中水以某一水/分子比率存在于晶格中，例如半水合物、一水合物、二水合物等。水化形式也可以是非化学计量的，其中水含量是可变的，并取决于外部条件，例如湿度。晶型最常以XRPD表征。反射(峰)的XRPD图谱通常被视为具体晶型的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度尤其随样品制备技术、晶体大小分布、滤片、样品安装方法和采用的具体仪器而大大改变。在某些情况下，可观察到新的峰或现有的峰可能消失，这取决于仪器的类型或设置(例如是否使用Ni滤片)。本文所用术语“峰”是指具有最大峰高/强度的至少约4％的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化和其它因素会影响2θ值。因此，峰值分配，例如本文报告的峰值分配，可变化达正或负约0.2°(2θ)，且在本文中如在XRPD的情况下使用的术语“基本上”旨在包括上述变化。同样地，与DSC、TGA或其它热量实验有关的温度读数可随仪器、具体设置、样品制备等变化约±4℃。例如，对于DSC，已知所观察的温度将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，本文报告的有关DSC温谱图的值可如上所述变化达±4℃。因此，具有“基本上”如任一图所示的DSC温谱图的本文报告的晶型被理解为容许所述变化。式I化合物可以多种晶型分离，包括是无水的、水化的、非溶剂化的或溶剂化的晶型。实例性水合物包括半水合物、一水合物、二水合物等。在一些实施方案中，式I化合物的晶型是无水和非溶剂化的。所谓“无水的”意味着式I化合物的晶型在晶体晶格结构中基本上不含结合水，即，化合物不形成结晶水合物。式I化合物也可作为包合物分离，使得晶格中水与式I化合物的化学计量可改变而不影响分子的晶体结构。水化度(即水与式I化合物的化学计量比)的范围可为零到多达3而不改变分子的晶型。在一些实施方案中，式I化合物具有0.5-2.5的水化度。在其它实施方案中，式I化合物的晶型具有1.0-2.0的水化度。此外，在这些实施方案的任一个中，晶体包合物可另包括有机挥发性杂质而不影响分子的晶体结构，例如甲醇、乙醇或异丙醇。式I化合物还可以结晶盐形式分离。本专利技术的结晶盐形式可通过用于酸加成盐制备的任何合适的方法制备。例如，可在溶剂或熔化物中将式I化合物的游离碱与所需的酸混合。或者，可通过阴离子交换将式I的酸加成盐转化成不同的酸加成盐。可通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑(邻甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺的一种非溶剂化结晶游离碱形式，所述形式为晶型I。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/055,8361.化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的一种非溶剂化结晶游离碱形式，所述形式为晶型I。2.权利要求1的晶型，其具有包含在4.5°±0.2°2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。3.权利要求1的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、11.5°±0.2°和13.1°±0.2°2θ。4.权利要求1的晶型，其具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和21.8°±0.2°2θ。5.权利要求1的晶型，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。6.权利要求1的晶型，其具有特征在于在160.3±4℃处吸热的示差扫描量热(DSC)温谱图。7.权利要求1的晶型，其具有基本上如图2所示的示差扫描量热温谱图(DSC)。8.权利要求1的晶型，其具有基本上如图3所示的热解重量分析(TGA)。9.权利要求1-8中任一项的晶型，其是基本分离的。10.权利要求1-8中任一项的晶型，其是基本分离的和微粉化的。11.一种制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，所述方法包括：将化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺与甲苯和正庚烷的溶液混合；将所述化合物和溶液混合产生的混合物加热；将加热的混合物过滤；使过滤的混合物冷却，得到结晶的固体；和分离结晶的固体。12.权利要求11的方法，其中所述加热在回流温度下进行。13.权利要求11的方法，其中所述冷却在-10℃的温度下进行。14.权利要求13的方法，其中所述冷却在-10℃下进行1小时。15.一种药物组合物，其包含作为晶型I的化合物2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺的非溶剂化结晶游离碱形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。16.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含在4.5°±0.2°2θ处的至少一个峰的X射线粉末衍射图。17.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、11.5°±0.2°和13.1°±0.2°2θ。18.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有包含下列峰的X射线粉末衍射图：4.5°±0.2°、8.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.1°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和21.8°±0.2°2θ。19.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。20.权利要求15的药物组合物，其中所述晶型具有特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·巴希列里，吉奥纳塔·弗拉斯卡，
申请(专利权)人：赫尔辛医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH