用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防正接受化疗、放疗或外科手术的患者的恶心及呕吐的组合物及方法。

Compositions and methods for the treatment of central mediated nausea and vomiting

The present invention provides compositions and methods for the treatment or prevention of nausea and vomiting in patients undergoing chemotherapy, radiotherapy, or surgery.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法本申请是申请日为2010年11月18日、申请号为201080052107.0、名称为“用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法”的专利技术申请的分案。相关申请的交叉引用本申请要求于2009年11月18日提交的美国临时申请61/262,470以及于2010年9月4日提交的美国临时申请61/382,709的优先权。申请61/262,470以及61/382,709以引用的方式全文纳入本文。
本专利技术涉及中枢作用NK1拮抗剂治疗恶心及呕吐，特别是由高度致呕吐性化疗诱发的恶心及呕吐，的用途；以及涉及对连续多日所述恶心及呕吐的治疗。本专利技术还涉及帕洛诺司琼(palonosetron)与奈妥匹坦(netupitant)的结合口服剂型。
技术介绍
20世纪90年代早期，随着5-HT3拮抗剂的开发，医疗机构中出现了新方法以更好地控制由各种医疗过程造成的恶心及呕吐，包括化疗造成的恶心及呕吐(CINV)、术后恶心及呕吐(PONV)以及放疗造成的恶心及呕吐(RINV)。当加入类固醇如地塞米松中时，若干5-HT3拮抗剂显示出显著提高正在经受致呕吐性医疗过程的患者的生活水平。5-HT3拮抗剂的实例包括葛兰素史克公司(GlaxosmithKline)销售的昂丹司琼(ondansetron)以及海尔森保健公司(HelsinnHealthcare)开发的帕洛诺司琼。最近，盐酸帕洛诺司琼开始作为高效抗恶心剂及抗呕吐剂。参见海尔森保健公司的PCT公开文本WO2004/045615和WO2004/073714。盐酸帕洛诺司琼在美国作为商标为的无菌注射液出售，形式为含有0.075或0.25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌单位剂量小瓶。盐酸帕洛诺司琼也以口服给药的含有0.5mg盐酸帕洛诺司琼的软凝胶剂型出售。盐酸帕洛诺司琼的正式名称为(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐(CAS编号119904-90-4)；其经验式为C19H24N2O·HCl，分子量为332.87。所述化合物表示为以下化学结构：合成帕洛诺司琼的方法描述于美国专利5,202,333和5,510,486。可药用剂型描述于海尔森保健公司的PCT公开文本WO2004/067005和WO2008/049552。近来，NK1拮抗剂也已经开始作为对抗由致呕吐性医疗过程诱发的恶心及呕吐的工具。最近，食品药物管理局(“FDA”)批准了阿瑞匹坦(aprepitant)用于与其他抗呕吐剂的结合物以预防由中度及高度致呕吐性化疗诱发的恶心及呕吐。然而，很快发现，阿瑞匹坦的效果主要限于呕吐——而对恶心无效——并且阿瑞匹坦在CINV急性期效果不大。当测试对抗人的恶心时，与单独使用5-HT3拮抗剂相比，阿瑞匹坦不能导致中度或高度致呕吐性化疗后恶心的发生率及严重性的显著下降。参见FDA批准的的标签。因此，虽然FDA批准阿瑞匹坦用于预防人类的恶心及呕吐，但是这一标识具有某种程度的误导，因为在对阿瑞匹坦进行的临床试验中，阿瑞匹坦减轻恶心的程度并不比其他给药方案的抗呕吐成分的减轻程度更高。此外，Grunberg等人于SUPPORTCANCERCARE2009年第17卷第589至594页报导的阿瑞匹坦与帕洛诺司琼的结合治疗的结果与预计的相差甚远。默克公司(MerckCo.)在美国以为商标销售阿瑞匹坦。产品被批准为胶囊剂型，并销售以用于与其他抗呕吐剂如昂丹司琼及灭吐灵(metoclopramide)结合使用以预防CINV(急性及迟发性)。该产品据报道具有9至13小时的终末半衰期。尽管阿瑞匹坦已经显示出某些抗恶心效果，然而其效果并不一致。卡索匹坦(casopitant)是另一种已经测试对抗人的恶心及呕吐的NK1拮抗剂。Ruhlmanne等人于TherapeuticsandClinicalRiskManagement2009年第5期第375页至第384页中，以及Pellegatti等人于DrugMetabolismandDispositon2009年第37卷第8期第1635页至第1645页中探讨了卡索匹坦的临床研究。如Ruhlmanne等人于TherapeuticsandClinicalRiskManagement2009年第5期第375页至第384页中所报导的，当对于中度致呕吐性化疗给药时，卡索匹坦并无令人满意的显著抗恶心效果，甚至具有诱发恶心的负作用。卡索匹坦为(2R,4S)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺，并具有以下化学结构：奈妥匹坦(netupitant)是海尔森保健公司开发的另一种选择性NK1受体拮抗剂，具有式2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺，或N,α,α-三甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-3,5-双(三氟甲基)-苯乙酰胺，和以下的化学结构：合成及配制奈妥匹坦及其前药的方法描述于霍夫曼-罗氏公司(HoffanneLaRoche)的美国专利6,297,375、6,719,996和6,593,472中。其他代表性NK1拮抗剂包括ZD4974(由阿斯利康公司(AstraZeneca)开发)、CGP49823(由汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy)开发)、拉奈匹坦(Lanepitant)及LY686017(由礼来公司(EliLilly)开发)、FK888(由藤泽公司(Fujisawa)开发)、沃氟匹坦(Vofopitant)、维替匹坦(Vestipitant)及奥维匹坦(Orvepitant)(由葛兰素史克公司开发)、贝非匹坦(Befetupitant)(由霍夫曼-罗氏公司开发)、R116031(由杨森公司(Janssen)开发)、L-733060及L-736281(由默克公司开发)、TKA731、NKP608及DNK333(由诺华公司(Novartis)开发)、CP-96345、CP-99994、CP-122721、CJ-17493、CJ-11974及CJ-11972(由辉瑞公司(Pfizer)开发)、RP67580及达匹坦(Dapitant)(由罗讷乐安公司(Rhone-PoulencRorer)开发)、诺匹坦铵(Nolpitantium)及SSR240600(由赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)开发)、SCH388714及罗拉匹坦(Rolapitant)(由先灵葆雅公司(Schering-Plough)开发)、TAK637(由武田公司(Takeda)开发)，HSP117(由久光公司(Hisamitsu)开发)、KRP103(由杏林制药(KyorinPharm)开发)及SLV317(由苏威公司(Solvay)开发)。上述NK1拮抗剂的化学结构如下所示，黄(Huang)等人于ExpertOpin.Ther.Patents2010年第20卷第8期第1019页至第1045页中探讨了这些化合物以及其他NK1拮抗剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种连续五天治疗有需要的患者的恶心及呕吐的方法，包括：a)于第一天对该患者给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐，其对治疗呕吐的急性及延迟期的恶心及呕吐有效，并且进入系统循环，跨越血脑屏障，并在给药后72小时占据纹状体中至少70％的NK1受体；b)于第一天对所述患者给予治疗有效量的5‑HT3拮抗剂或其可药用盐，其对治疗急性及延迟期的恶心及呕吐有效；以及c)于第一天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第一剂地塞米松，其中所述第一剂包含单独给药时最小有效剂量的50至70％。

【技术特征摘要】
2009.11.18 US 61/262,470;2010.09.14 US 61/382,7091.一种连续五天治疗有需要的患者的恶心及呕吐的方法，包括：a)于第一天对该患者给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐，其对治疗呕吐的急性及延迟期的恶心及呕吐有效，并且进入系统循环，跨越血脑屏障，并在给药后72小时占据纹状体中至少70％的NK1受体；b)于第一天对所述患者给予治疗有效量的5-HT3拮抗剂或其可药用盐，其对治疗急性及延迟期的恶心及呕吐有效；以及c)于第一天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第一剂地塞米松，其中所述第一剂包含单独给药时最小有效剂量的50至70％。2.一种连续五天治疗有需要的患者的恶心及呕吐的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐，其对治疗呕吐的急性及延迟期的恶心及呕吐有效，并且进入系统循环，跨越血脑屏障，并在给药后72小时占据纹状体中至少70％的NK1受体。3.一种在由中度或高度致呕吐性化疗引起CINV的急性和/或延迟期治疗有需要的人受试者的恶心及呕吐的方法，包括在所述化疗之前，给予治疗有效量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·特兰托，S·坎托雷吉，G·罗西，R·坎内拉，D·邦那迪奥，R·布拉利亚，
申请(专利权)人：赫尔辛医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH