用于治疗肿瘤的联合用药物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肿瘤的联合用药物，具体涉及包含抗EGFR抗体和拓扑异构酶抑制剂的联合用药物及其用途。本发明专利技术提供的联合用药物显示出更好的协同增效作用，具有更强的抑制肿瘤的效果，为肿瘤的治疗提供了新的途径。

A combination drug used in the treatment of tumors

The present invention relates to a combination drug for the treatment of tumors, in particular to a combination drug comprising an anti EGFR antibody and a topoisomerase inhibitor and the use thereof. The combined drug provided by the invention shows better synergistic effect, and has stronger effect of inhibiting tumor, and provides a new approach for the treatment of tumor.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肿瘤的联合用药物
本专利技术涉及用于治疗肿瘤的联合用药物，具体涉及包含抗EGFR抗体和拓扑异构酶抑制剂的联合用药物。
技术介绍
表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR，也称为HER1,c－ErbB1)是表皮生长因子家族的细胞表面受体，是由1186个氨基酸残基构成，分子量为170kD的一种跨膜糖蛋白(JorissenRN,WalkerF,PouliotN,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor：mechanismsofactivationandsignaling.ExpCellRes,2003；284:31-53)。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体ErbB亚族(ErbB1-4)，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织，包括皮肤和毛囊。表皮生长因子受体异常表达或因受体突变而活化会导致癌变。有很多实体瘤发现高表达表皮生长因子受体，如结直肠癌、头颈部癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等(OlayioyeMA,NeveRM,LaneHA,etal.TheEerbBSignalingnetwork:receptorheterodimerzationindevelopmentandcancer.TheEMBOJ,2000；19：3159-3167)。转化生长因子α和表皮生长因子等生长因子是表皮生长因子受体的内源性配体。这些配体与表皮生长因子受体结合，激活受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性，启动下游多条信号转导途径，从而调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡(CiardielloF,TortoraG.Anovelapproachinthetreatmentofcancer:targetingtheepidermalgrowthfactorreceptor.ClinCancerRes,2001；7:2958-2970)。表皮生长因子受体在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起重要作用的这些特点，使表皮生长因子受体成为具有良好前景的肿瘤治疗靶点。人鼠嵌合抗体C225抗体(爱必妥，Erbitux或Cetuximab，ImClone(现在EliLilly)公司)可阻断EGF和TGFa等配体与表皮生长因子受体的结合，抑制其磷酸化和下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。2004年美国FDA批准爱必妥治疗结直肠癌，2006批准治疗头颈部癌，目前有更多临床试验用于其它肿瘤适应症。为了提高对难治性肿瘤的疗效，人们尝试将抑制细胞增殖的抗表皮生长因子或其受体的抑制剂与不同的癌症治疗方法(例如化学疗法和放射疗法)结合。例如，爱必妥已被批准与伊立替康联合用药以治疗表达表皮生长因子受体的、对基于伊立替康的化疗无效或不耐受的转移结直肠癌患者。当不同的抗EGFR抗体与拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康)联合应用时，由于抗体的作用位点、亲和性和免疫原性等各方面的明显不同，可能会产生不同的协同增效作用。本领域一直致力于寻找具有更好的协同增效作用的联合用药物，以进一步提高癌症特别是难治性癌症的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人出人意料地发现了具有更好的协同增效作用的联合用药物，由此完成了本专利技术。本专利技术的第一方面涉及联合用药物，其包含治疗有效量的抗EGFR抗体或其抗原结合部分，以及治疗有效量的拓扑异构酶抑制剂，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区CDR1的序列如SEQIDNO：3所示，CDR2的序列如SEQIDNO：4的示，CDR3的序列如SEQIDNO：5所示，其轻链可变区CDR1序列如SEQIDNO：6所示，CDR2的序列如SEQIDNO：7所示，CDR3的序列如SEQIDNO：8所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区的序列如SEQIDNO：1所示，其轻链可变区的序列如SEQIDNO：2所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分选自单链抗体(scFv)、嵌合抗体、双抗体、scFv-Fc二价分子、dAb和互补决定区(CDR)片段、Fab片段、Fab'片段、Fv或F(ab')2片段。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分还包含人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述人重链恒定区IgG1的序列如SEQIDNO:9所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述人κ轻链恒定区的序列如SEQIDNO:10所示。在本专利技术的一个具体实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体为抗体JMT101。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的拓扑异构酶抑制剂选自喜树碱或其衍生物(例如伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱等)、依托泊苷、以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。在本专利技术的一个优选实施方案中，其中所述的拓扑异构酶抑制剂选自伊立替康、其药学上可接受的盐(例如盐酸伊立替康)及溶剂合物。在本专利技术的一个具体实施方案中，其中所述的拓扑异构酶抑制剂为盐酸伊立替康。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述联合用药物含有抗体JMT101和盐酸伊立替康。在本专利技术的一个实施方案中，其还含有药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的第二方面涉及抗EGFR抗体或其抗原结合部分和拓扑异构酶抑制剂在制备治疗由于表皮生长因子过量表达或表皮生长因子受体过量表达而引起的疾病的联合用药物的用途，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区CDR1的序列如SEQIDNO：3所示，CDR2的序列如SEQIDNO：4的示，CDR3的序列如SEQIDNO：5所示，其轻链可变区CDR1序列如SEQIDNO：6所示，CDR2的序列如SEQIDNO：7所示，CDR3的序列如SEQIDNO：8所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的由于表皮生长因子过量表达或表皮生长因子受体过量表达而引起的疾病是指肿瘤。在本专利技术的一个具体实施方案中，其中所述的肿瘤包括但不限于结直肠癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、阴道癌、膀胱癌、食管癌、口腔癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、头颈部肿瘤和脑的肿瘤。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区的序列如SEQIDNO：1所示，其轻链可变区的序列如SEQIDNO：2所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分选自单链抗体(scFv)、嵌合抗体、双抗体、scFv-Fc二价分子、dAb和互补决定区(CDR)片段、Fab片段、Fab'片段、Fv或F(ab')2片段。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分还包含人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述人重链恒定区IgG1的序列如SEQIDNO:9所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述人κ轻链恒定区的序列如SEQIDNO:10所示。在本专利技术的一个具体实施方案中，其中所述的抗EGFR抗体为抗体JMT101。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的拓扑异构酶抑制剂选本文档来自技高网...

【技术保护点】
联合用药物，其包含治疗有效量的抗EGFR抗体或其抗原结合部分，以及治疗有效量的拓扑异构酶抑制剂，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区CDR1的序列如SEQ ID NO：3所示，CDR2的序列如SEQ ID NO：4的示，CDR3的序列如SEQ ID NO：5所示，其轻链可变区CDR1序列如SEQ ID NO：6所示，CDR2的序列如SEQ ID NO：7所示，CDR3的序列如SEQ ID NO：8所示。

【技术特征摘要】
1.联合用药物，其包含治疗有效量的抗EGFR抗体或其抗原结合部分，以及治疗有效量的拓扑异构酶抑制剂，其中，所述抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区CDR1的序列如SEQIDNO：3所示，CDR2的序列如SEQIDNO：4的示，CDR3的序列如SEQIDNO：5所示，其轻链可变区CDR1序列如SEQIDNO：6所示，CDR2的序列如SEQIDNO：7所示，CDR3的序列如SEQIDNO：8所示。2.权利要求1的联合用药物，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分的重链可变区的序列如SEQIDNO：1所示，其轻链可变区的序列如SEQIDNO：2所示。3.权利要求1或2的联合用药物，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分选自单链抗体(scFv)、嵌合抗体、双抗体、scFv-Fc二价分子、dAb和互补决定区(CDR)片段、Fab片段、Fab'片段、Fv或F(ab')2片段。4.权利要求1或2的联合用药物，其中所述的抗EGFR抗体或其抗原结合部分还包含人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区。5.权利要求1或2的联合用药物，其中所述的拓扑异构酶抑制剂选自喜树碱或其衍生物(例如伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱等)、依托泊苷、以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。6.权利要求5的联合用药物，其中所述的拓扑异构酶抑制剂选自伊立替康、其药学上可接受的盐(例如盐酸伊立替康)及溶剂合物。7.权利要求1-6任一项的联合用药物，其还含有药学上可接受的载体或赋形剂。8.抗EGFR抗体或其抗原结合部分和拓扑异构酶抑制剂在制备治疗由于表皮生长因子过量表达或表皮生长因子受体过量表达而引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周桢昊，许婧悦，秦民民，张哲如，
申请(专利权)人：上海津曼特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31