用于治疗肿瘤的抗-EGFR组合制造技术

本发明专利技术涉及使用联合疗法治疗癌症的治疗组合和方法。具体而言，本发明专利技术提供一种用于治疗肿瘤的抗-EGFR组合，其包含：(i)有效量的EGFR拮抗剂；和(ii)有效量的免疫治疗剂，所述免疫治疗剂能够活化人浆细胞样树突细胞，髓样树突细胞，或NK细胞，或者它们的组合。本发明专利技术还提供一种包括本发明专利技术的组合的试剂盒，以及通过将所述组合给药于受治者治疗受治者体内的疾病病症的方法。

Anti -EGFR combinations for the treatment of tumors

The present invention relates to therapeutic combinations and methods for the treatment of cancer using combination therapy. Specifically, the invention provides a method for treatment of tumor by anti -EGFR combination, which comprises: (I) an effective amount of a EGFR antagonist; and (II) an effective amount of an immunotherapeutic agent, the immunotherapeutic agent can activate human plasmacytoid dendritic cells, myeloid dendritic cells, or NK cells. Or a combination of them. The present invention also provides a kit comprising a combination of the present invention and methods of treating disease conditions in the body of the treated person by administering the combination to the subject.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肿瘤的抗-EGFR组合
本专利技术涉及使用联合疗法治疗癌症的治疗组合和方法。
技术介绍
治疗性抗体已用于临床应用二十多年。目前已有十五种抗肿瘤抗体药物用于临床，这些药物包括：美罗华(Rituxan(1997)),赫赛汀(Herceptin(1998)),Mylotarg(2000),Campath(2001),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)；Arzerra(2009)；Benlysta(2011)；Yervoy(2011)；Adcetris(2011)；Perjeta(2012)；Kadcyla(2013),Gazyva(2013),Xgeva(2013),Blincyto(2014),Cyramza(2014),Keytruda(2014),Darzalex(2015),Empliciti(2015),Portrazza(2015)和Unituxin(2015)。这些抗体靶定以下分子：EGFR、Her2、CD20、VEGF、CTLA4、RANKL、CD19、VEGFR2、PD1、CD38、SLAMF7和糖脂GD2。总体而言，治疗性抗体通过三种机制(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.(2012),12:278-87)杀伤肿瘤细胞：(1)抗体直接作用，也就是阻断或激动配体/受体信号转导活性，诱导细胞凋亡并递送药物或细胞毒素剂。抗体受体活化活性可产生直接杀伤肿瘤细胞的作用。例如，一些抗体可与肿瘤细胞表面的受体结合，活化受体，导致细胞凋亡(例如，在线粒体中)。抗体还可通过受体拮抗活性介导肿瘤细胞杀伤。例如，一些抗体可与细胞表面受体结合并阻断二聚化作用、激酶活化作用以及下游信号转导，从而抑制增殖并促进细胞凋亡。抗体与酶的结合可导致中和作用、信号阻断以及细胞死亡。(2)免疫介导的细胞杀伤机制，该机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、T细胞功能调节，等等。免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过如下方式完成：诱导吞噬作用、活化补体、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、通过单链可变片段(scFv)使基因修饰的T细胞靶定肿瘤，通过抗体介导的抗原交叉呈递至树突细胞而活化T细胞、抑制T细胞抑制性受体(例如，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4))。其中，抗体的Fc部分的特性对于CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤作用尤为重要。(3)抗体对肿瘤脉管系统和基质的特异性作用，通过捕获血管受体拮抗剂或配体诱导血管和基质细胞消融，包括：抑制基质细胞、将毒素递送至基质细胞以及将毒素递送至脉管系统(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.2012,12(4):278-87)。治疗性单克隆抗体药物推进了抗癌药物的研究和开发。然而，仍然存在一些问题需要进一步研究解决，例如，抗体的免疫原性、长期使用肿瘤靶点的耐受性以及单纯地单一阻断信号转导通路的长期作用。简言之，大多数抗体难以实现对肿瘤细胞的长期有效的抑制和杀伤作用。抗体-药物偶联物将靶向功能与具有特定药代动力学的小分子药物结合。抗体-药物偶联物的结构是将具有靶向功能的单克隆抗体与具有特定药理特性的化合物连接。该技术需要治疗性抗体对靶点具有结合特异性，需要所述治疗性抗体与具有治疗作用或具有诸如细胞毒性之类的其他作用的分子偶联。这种类型的抗体的作用受到许多因素的影响，例如，偶联的抗体的内吞作用，偶联的稳定性以及毒素的释放和杀伤活性。抗体-药物偶联物具有直接和间接抗癌作用。抗体阻断或活化配体/受体信号转导，诱导细胞凋亡，并且同时抗体可直接或间接地向肿瘤细胞呈递或递送有效载荷药物(例如，药物、毒素、小干扰RNA或放射性同位素)。治疗性抗体药物偶联物使用抗体和偶联的药物的双重特性，第一，与靶分子特异性结合的结合功能，第二，抗体自身的肿瘤细胞杀伤功能，以及第三，偶联的药物的特定作用。目前使用的抗体-药物偶联药物限于如何直接杀伤肿瘤细胞。然而，由于在抗体、连接体分子、毒素分子、偶联方面的严格的技术要求以及能够将毒素带入肿瘤微环境内的分子有限，在实际的临床研究中仍然存在一些难题。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种治疗组合，其包含：(i)有效量的EGFR拮抗剂，例如特异性结合EGFR的抗体或其功能性片段(例如，抗-EGFR抗体)；以及(ii)有效量的免疫治疗剂，所述免疫治疗剂能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞，或NK细胞，或其组合。在一些实施方式中，EGFR拮抗剂是抗体。在一些实施方式中，所述抗体是西妥昔单抗、帕尼单抗、necitumumab、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、RO5083945、MDX447或MEHD7945。在一些实施方式中，EGFR拮抗剂是免疫粘附素。在一些实施方式中，在停止治疗之后，治疗在个体体内产生持续反应。在一些实施方式中，免疫治疗剂连续给药，间歇性给药。在一些实施方式中，免疫治疗剂在EGFR拮抗剂之前给药。在一些实施方式中，免疫治疗剂与EGFR拮抗剂同时给药。在一些实施方式中，免疫治疗剂在EGFR拮抗剂之后给药。在一些实施方式中，所述个体患有结肠直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液系统恶性肿瘤、肾细胞癌。在一些实施方式中，其中，EGFR拮抗剂以如下方式给药：静脉给药、肌肉内给药、皮下给药、局部给药、口服给药、透皮给药、腹膜内给药、眼眶内给药、通过灌注给药、通过吸入给药、鞘内给药、脑室内给药或鼻内给药。在一些实施方式中，免疫治疗剂能够特异性结合人TLR7和/或TLR8。在一些实施方式中，免疫治疗剂包括：(a)单链RNA(ssRNA)，优选地为ORN02、ORN06、ssPoly(U)、ssRNA40、ssRNA41、ssRNA-DR或Poly(dT)；或者(b)受体配体类似物，优选地为CL075、CL097、CL264、CL307、Gardiquimod、洛索立宾、咪喹莫特或瑞喹莫德。在一些实施方式中，免疫治疗剂是通式(I)至通式(XIXb)中的任一通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，免疫治疗剂具有下述通式(I)的结构：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，X是S或-NR1，R1是–W0—W1—W2—W3—W4；W0是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，W1是化学键，--O--，或–NR2--，其中，R2是氢，烷基或烯基，W2是化学键，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)2—，W3是化学键，--NR3--，其中，R3是氢，烷基或烯基，W4为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或多于一个选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH2，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含：(i)有效量的EGFR拮抗剂；和(ii)有效量的免疫治疗剂，所述免疫治疗剂能够活化人浆细胞样树突细胞，髓样树突细胞，或NK细胞，或者它们的组合。

【技术特征摘要】
1.一种组合，其包含：(i)有效量的EGFR拮抗剂；和(ii)有效量的免疫治疗剂，所述免疫治疗剂能够活化人浆细胞样树突细胞，髓样树突细胞，或NK细胞，或者它们的组合。2.如权利要求1所述的组合，其中，所述EGFR拮抗剂是EGFR结合拮抗剂。3.如权利要求2所述的组合，其中，所述EGFR结合拮抗剂是抗体。4.如权利要求3所述的组合，其中，所述EGFR结合拮抗剂是西妥昔单抗、帕尼单抗、Necitumumab、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、RO5083945、MDX447或MEHD7945。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂是通式(I)至(XIXb)中的任一通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂具有下述通式(I)的结构：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，X是S或-NR1，R1是–W0—W1—W2—W3—W4；W0是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，W1是化学键，--O--，或–NR2--，其中，R2是氢，烷基或烯基，W2是化学键，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)2—，W3是化学键，--NR3--，其中，R3是氢，烷基或烯基，W4为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或多于一个选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH2，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--S-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，卤素，--CN，--NO2和–SH，其中，R4独立地为：氢，烷基，烯基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基或卤代烷基；Z为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个可被一个或多于一个选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，氰基，硝基，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--O-C(O)-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，其中，R5分别独立地为：氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或-烷基杂芳基；R为：氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤素，芳基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个被一个或多于一个选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，--NH2，硝基，--烷基-羟基，--烷基-芳基，--烷基-杂芳基，--烷基-杂环基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--C(O)-NH-R4，--C(O)-NR4R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--O-C(O)-R4，--S-R4，--C(O)-S-R4，--S-C(O)-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，卤素，--CN和–SH，其中，R4独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羟基，芳基，杂芳基，杂环基，或卤代烷基；n为0，1，2，3或4；Y为–NR6R7，–CR6R7R8或–烷基-NH2，它们中的每一个可被一个或多于一个选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，--NH2，卤素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，杂芳基，--CO-芳基和–CO-杂芳基，其中，R6，R7和R8独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羟基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9，其中，R5分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，--烷基-芳基或—烷基-杂芳基，其中，R9为氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；任选地，X和Z一同形成5至9元环。7.如权利要求6所述的组合，其中，所述免疫治疗剂是选自下列的化合物：2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-{2-[3-(苄氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-丁基脲,N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺,N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-苯基脲,1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-环己基脲,N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n'-(3-氰基苯基)硫脲,N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺,2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺,1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,N-{3-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺,1-[4-氨基-7-(5-羟基甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇,1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-丙基脲,1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-环戊基脲,1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-7-(4-羟基甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，
申请(专利权)人：博笛生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11