本发明专利技术涉及免疫疗法所使用的肽、核酸和细胞。特别是，本发明专利技术涉及肿瘤的免疫疗法，也涉及肿瘤相关性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肽表位(单用或与其它肿瘤相关性肽联合使用)，以作为疫苗组合物中的活性药物成分激发抗肿瘤免疫应答。本发明专利技术涉及超过70个新型肽序列，及其人肿瘤细胞HLA I类与HLA II类分子的衍生序列，以用于在疫苗组合物中引发抗肿瘤免疫应答。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多种肿瘤(例如包括NSCLC在内的肺癌)的新型免疫疗法本专利技术涉及免疫疗法所使用的肽、核酸和细胞。特别是，本专利技术涉及癌症的免疫疗法。本专利技术还涉及肿瘤相关性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肽表位(单用或与其它肿瘤相关性肽联合使用)，以作为疫苗组合物中的活性药物成分激发抗肿瘤免疫应答。本专利技术涉及67个新型肽序列，及其人肿瘤细胞HLAI类与HLAII类分子的衍生序列，以用于在疫苗组合物中引发抗肿瘤免疫应答。本专利技术的背景无论男女，肺癌均为癌症相关死亡的第一诱因。无论就发病率还是死亡率而言，肺癌均是全球最常见的癌症。2008年新增161万肺癌病例以及138万肺癌死亡病例，其中欧洲与北美的比率最高。自1987年以来，每年死于肺癌的女性人数均高于死于乳腺癌的人数。1991年至2003年，男性死亡率持续显著下降，每年下降约1.9％。女性肺癌死亡率在连续增长数十年后正趋于平稳。以上肺癌死亡率的趋势反映了过去30年中吸烟率的降低。据美国国立癌症研究所(NCI)数据，预计美国2013年将有约23万新增肺癌病例以及16万肺癌死亡病例。为便于治疗，肺癌可临床分类为小细胞癌(13％，SCLC)或非小细胞癌(87％，NSCLC)，其预后通常不良。在所有肺癌患者中,15％可在确诊后存活5年。确诊时通常已为晚期。出现病情时30-40％的NSCLC病例为IV期，60％的SCLC病例为IV期。根据肿瘤的类型(小细胞或非小细胞)和期别选择治疗方案，包括手术、放疗、化疗以及靶向生物疗法，例如贝伐单抗和厄洛替尼对于局限性癌灶，通常选择外科手术治疗。最近的研究表明，手术后化疗改善了早期非小细胞肺癌的生存。由于该肿瘤发现时通常已扩散，因此常使用放疗与化疗，有时与手术联合使用。单一化疗或与放疗联合使用是小细胞肺癌的首选疗法；采用此治疗方案的患者有很大一部分出现缓解，某些患者甚至达到长期缓解。肺癌的1年生存率略有升高，从1975-1979年的37％升至2002年的42％，这主要归因于手术技术与联合疗法的进步。但所有期别的肺癌一起5年生存率仅为16％。发现时为局限性肿瘤的患者，其生存率为49％；但仅有16％的肺癌可在此早期得到确诊。尽管如此，仍亟需安全有效的新疗法治疗肺癌，特别是不同表型的非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌和脑癌，以在改善患者的健康状况的同时不过度使用化疗药物或其它可导致严重副作用的药物。本专利技术使用可刺激患者免疫系统且以非侵入性方式作为抗肿瘤药物的肽。专利技术概述首先，本专利技术涉及由从SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.76至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92或其变异序列组(与SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.76至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92至少80％同源，优选为90％同源(优选为至少80％或至少90％同一))中所选择的氨基酸序列所组成的肽，且上述变异序列可引发T细胞与上述肽(或其药用盐)的交叉反应，其中上述肽为非全长多肽。此外，本专利技术还涉及由从SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.76至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92或其变异序列组(与SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.76至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92至少80％同源，优选为90％同源(优选为至少80％或至少90％相同))中所选择的序列所组成的本专利技术的肽。其中，上述肽或其变异体的SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.78至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92的总长度为8至100个氨基酸(优选为8至30个，最优选为8至14个)，而SSEQIDNo.76和77的总长度为12至100个氨基酸(优选为12至30个，最优选为12至18个)。下表为本专利技术所涉肽及其相应SEQIDNO，以及此类肽的预期源蛋白。表1a、1b和1c中的所有肽均可与HLAA*02等位基因结合，表1d中的肽可与HLA-DR等位基因结合。表1c中的肽还可用于胃癌和/或成胶质细胞瘤的诊断和/或治疗。表1d中的II类肽还可用于胃癌和其它过量表达或过量呈递MMP12或POSTN的癌症的诊断和/或治疗。因此，本专利技术涉及由SEQIDNo.76序列或其变异序列(与SEQIDNo.76至少80％同源，优选为90％同源(优选为至少80％同源或至少90％相同))所组成的本专利技术的一种肽。其中上述肽或其变异体的总长度为12至100个氨基酸(优选为12至30个，最优选为12至18个)。本专利技术涉及由SEQIDNo.76序列所组成的本专利技术的一种肽。此外，本专利技术涉及由SEQIDNo.77序列或其变异序列(与SEQIDNo.77至少80％同源，优选为90％同源(优选为至少80％同源或至少90％相同))所组成的本专利技术的一种肽。其中，上述肽或其变异体的总长度为12至100个氨基酸(优选为12至30个，最优选为12至18个)。本专利技术涉及由SEQIDNo.77序列所组成的本专利技术的一种肽。表1a：本专利技术的肽表1b：本专利技术的其它肽表1c：成胶质细胞瘤和/或胃癌中亦有过量表达的其它肽表1d：本专利技术的MHCII类肽表1e：在其它肿瘤中过度表达的其它本专利技术的优选肽表1f：在其它肿瘤中过度表达的其它本专利技术的肽本专利技术还涉及根据本专利技术所述的、可与人主要组织相容性复复合物(MHC)I类或II类分子相结合的肽。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的肽，此类肽由或基本由SEQIDNo.1至SEQIDNo.65、SEQIDNo.76至SEQIDNo.84和SEQIDNo.92氨基酸序列所组成。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的肽，此类肽经过修饰且/或包含非肽键。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的肽，此类肽为融合蛋白的一部分，特别是与HLA-DR抗原相关性不变链(Ii)的N末端氨基酸相融合的蛋白，或与某种抗体(或其序列)(例如树突细胞特异性抗体)相融合的蛋白。本专利技术还涉及一种核酸，该核酸可编码根据本专利技术所述的肽。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的核酸，该核酸为DNA、cDNA、PNA、RNA或DNA、cDNA、PNA、RNA的复合物。本专利技术还涉及一种表达载体，该载体可表达根据本专利技术所述的核酸。本专利技术还涉及一种根据本专利技术所述的肽、根据本专利技术所述的核酸或根据本专利技术所述的药用表达载体。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的抗体及其制备方法。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的T细胞受体(TCR)，特别是可溶性TCR(sTCR)，及其制备方法。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的、由核酸组成的一种宿主细胞，或上文所述的表达载体。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的一种宿主细胞，须为抗原呈递细胞。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的一种宿主细胞，其中的抗原呈递细胞为树突细胞。本专利技术还涉及根据本专利技术所述的一种肽的制备方法，该方法包括根据本专利技术所述的宿主细胞培养，以及将肽从宿主细胞或其培养基中分离。本专利技术还涉及活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的体外制备方法，该方法包括将体外CTL与抗原负载人I类或MHCII类分子(在适当的抗原呈递细胞表面表达该分子足够时间从而以抗原特异性方式活化上述CTL)相接触，其中所述抗原为根据本专利技术所述的任何肽。本专利技术还涉及一种根据本专利技术所述的方法，该方法将抗原载入表达于适当的抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
由从SEQ ID No.1至SEQ ID No.65、SEQ ID No.76至SEQ ID No.84和SEQ ID No.92或其变异序列组(与SEQ ID No.1至SEQ ID No.65、SEQ ID No.76至SEQ ID No.84和SEQ ID No.92至少80％同源)中所选择的氨基酸序列所组成的肽，且上述变异序列可引发抗体和/或T细胞与上述肽(或其药用盐)的交叉反应，其中上述肽为非基础全长多肽。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.05 GB 1313987.8;2014.02.25 GB 1403297.3;201.一种肽，其由SEQIDNo.2(KIQEMQHFL)的序列组成。2.根据权利要求1所述的肽，其具有与人主要组织相容性复合物(MHC)I或II类分子相结合的能力。3.根据权利要求1所述的肽，其中该肽被修饰，和/或含有非肽键。4.根据权利要求1所述的肽，其中该肽为融合蛋白的一部分，与HLA-DR抗原相关不变链(Ii)的N-端氨基酸融合。5.一种核酸，其编码权利要求1所述的肽。6.根据权利要求5所述的核酸，其为DNA、PNA、RNA或其组合。7.根据权利要求5所述的核酸，其为cDNA。8.一种表达载体，其能够表达权利要求5-7中任一项所述的核酸。9.一种宿主细胞，其包含权利要求5-7中任一项所述的核酸或权利要求8所述的表达载体。10.根据权利要求9所述的宿主细胞，其为抗原提呈细胞。11.根据权利要求10所述的宿主细胞，该抗原提呈细胞为树突状细胞。12.一种药物组合物，含有权利要求1-4中任一项所述的肽，以及选自药学可接受的载体和/或赋形剂、免疫刺激或免疫调节物质中的至少一种其他成分。13.一种制备权利要求1-4中任一项所述的肽的方法，该方法包括培养权利要求9所述的宿主细胞，以及将上述肽从该宿主细胞或其培养基中分离出。14.一种体外制备活化的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或辅助T细胞(Th细胞)的方法，该方法包括将CTL或Th细胞与负载有抗原的人I类或II类MHC分子在体外接触足够的一段时间，这些MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面表达，从而以抗原特异性方式激活CTL或Th细胞，其中所述抗原为权利要求1所述的肽。15.根据权利要求14所述的方法，通过将足量的所述抗原与抗原提呈细胞相接触，从而将上述抗原载入I类或II类MHC分子，所述I类或II类MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面表达。16.根据权利要求15所述的方法，其中该抗原提呈细胞含有表达载体，该表达载体能够表达权利要求1所述的肽。17.由权利要求14至16中任一项所述的方法所制备的活化的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或辅助T细胞(Th细胞)，该CTL或Th细胞会有选择地识别一种细胞，该细胞异常表达含有权利要求1给定氨基酸序列的多肽。18.一种体外制备对权利要求1所述的肽特异的TCR或sTCR...
【专利技术属性】
技术研发人员：托妮·维因斯申克，斯特芬·沃尔特，延斯·弗里切，科莱特·宋，哈普瑞特·辛格，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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