用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂例如酶抑制剂(例如激酶抑制剂)、有丝分裂抑制剂、DNA修饰剂或胞苷类似物的组合治疗癌症、骨髓增生性疾病或免疫或神经疾病的方法。本发明专利技术还涉及治疗对一种或多种抗癌剂有抗性的癌症、骨髓增生性疾病或免疫或神经疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法相关申请本申请要求于2014年6月13日提交的美国临时专利申请序列号62/012,061和于2015年4月17日提交的美国临时专利申请序列号62/149,487的优先权的权益，其内容通过引用并入本文。背景已经观察到，癌细胞依赖于外源谷氨酰胺，尽管依赖程度随癌症而变化。在这些活跃增殖的癌细胞中，谷氨酰胺代谢成为乳酸，亦称为“谷氨酰胺分解(glutaminolysis)”，是呈NADPH形式的能量的主要来源。谷氨酰胺分解中的第一步是谷氨酰胺脱氨基形成谷氨酸和氨，这被谷氨酰胺酶(GLS)催化。因此，用作谷氨酰胺代谢的控制点，GLS可以提供治疗癌症的潜在的新靶标。最近，特异性且能够配制用于体内使用的GLS抑制剂的产生允许测试该假设。临床使用这些化合物的治疗方法将是有利的。
技术实现思路
本专利技术提供了治疗或预防癌症，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性疾病，免疫性疾病或神经疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和选自酶抑制剂(例如激酶抑制剂)，有丝分裂抑制剂，DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂。在某些实施方案中，抗癌剂选自微管组装抑制剂，AKT抑制剂，mTOR抑制剂，MEK抑制剂，RTK抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，PI3K抑制剂，EGFR抑制剂，B-Raf抑制剂，C-kit抑制剂，PARP抑制剂，DNA交联剂，DNA插入剂和胞苷类似物。在某些实施方案中，抗癌剂选自长春新碱，卡铂，顺铂，吉西他滨，MK2206，依维莫司，曲美替尼(trametinib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉菲尼(sorafenib)，BEZ235，紫杉醇，多西他赛，厄洛替尼(erlotinib)，司美替尼(selumetinib)，西罗莫司，曲美替尼(trametinib)，坦罗莫司(temsirolimus)，帕唑帕尼(pazopanib)和GSK1120212。在某些实施方案中，谷氨酰胺酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，(I)，其中：L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2,CH2S,SCH2,CH2NHCH2,CH=CH或,优选CH2CH2，其中CH或CH2单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基,NH单元的任何氢可被替换为烷基，和CH2CH2,CH2CH2CH2或CH2的CH2单元的任何氢原子可被替换为羟基；X在每次出现时独立地表示S,O或CH=CH,优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；Y在每次出现时独立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基,烷氧基,氨基烷基,烷基氨基烷基,杂环基烷基,芳基烷基或杂环基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1和R2各自独立表示H,烷基,烷氧基或羟基；R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基,杂芳基氧基烷基或C(R8)(R9)(R10),N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R4和R5各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基烷基,酰基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R6在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；和R8,R9和R10各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基,羟基烷基,氨基,酰氨基,氨基烷基,酰氨基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基氨基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R8和R9连同它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7,和其中R8,R9和R10的至少两个不是H。在某些实施方案中，癌症选自胆管癌，乳腺癌，结肠直肠癌，白血病，急性骨髓性白血病(AML)，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)，毛细胞白血病，T细胞白血病，脑恶性肿瘤，淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤(MCL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，子宫内膜癌，头颈癌，卡波西肉瘤，肺癌，黑色素瘤，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常疾病(MDS)，眼部疾病，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，甲状腺癌，结节性硬化和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在某些实施方案中，骨髓增生性疾病选自慢性嗜酸性白血病，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性中性粒细胞性白血病，原发性血小板增多症，真性红细胞增多症和骨髓纤维化。在某些实施方案中，免疫相关疾病选自强直性脊柱炎，克罗恩病，麻风结节性红斑(ENL)，移植物抗宿主病(GVHD)，HIV相关的消耗综合征，红斑狼疮，器官移植排斥，红细胞增多症后，银屑病，银屑病关节炎，复发性口疮性溃疡，类风湿性关节炎(RA)，严重复发性口疮性口炎，系统性硬化和结节性硬化。在某些实施方案中，本专利技术提供了适用于在人类患者中治疗或预防癌症，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性疾病或免疫相关疾病的药物制剂，包含有效量的本专利技术的谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I化合物)，选自酶抑制剂(例如激酶抑制剂)、有丝分裂抑制剂、DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防本文所述的病症或疾病。在其它实施方案中，本专利技术提供用于治疗或预防癌症，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性疾病，免疫性疾病或神经疾病的药盒，其包含有效量的选自酶抑制剂(例如激酶抑制剂)，有丝分裂抑制剂，DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂和有效量的谷氨酰胺酶抑制剂(例如式I化合物)，其中所述抗癌剂和抑制剂任选地单独或组合配制为药物组合物。在某些实施方案中，药盒可用于治疗或预防本文所述的病症或疾病。附图说明图1由图A-C组成，包含一系列条形图，表明在多发性骨髓瘤细胞系中在不同浓度的化合物CB-839下化合物CB-839与长春新碱之间的协同作用。化合物CB-839具有式(II)的化学结构。图2由图A-C组成，包含一系列条形图，表明在多发性骨髓瘤细胞系中在不同浓度的化合物CB-839下化合物CB-839与AKT抑制剂MK2206之间的强协同作用。图3由图A-C组成，包含一系列条形图，表明在多发性骨髓瘤细胞系中在不同浓度的化合物CB-839下化合物CB-839与mTOR抑制剂依维莫司之间的强协同作用。图4由图A-C组成，包含一系列条形图，表明在多发性骨髓瘤细胞系中在不同浓度的化合物CB-839下化合物CB-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防癌症、骨髓增生性疾病、免疫性疾病或神经疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和选自酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/012061;2015.04.17 US 62/1494871.治疗或预防癌症、骨髓增生性疾病、免疫性疾病或神经疾病的方法，包括联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和选自酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、DNA修饰剂和胞苷类似物的抗癌剂。2.权利要求1的方法，其中相对于单独给予作为单一药剂的谷氨酰胺酶抑制剂或抗癌剂，联合给予谷氨酰胺酶抑制剂和抗癌剂提供改善的功效。3.权利要求2的方法，其中联合给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供相加效应。4.权利要求2或3的方法，其中联合给予抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂提供协同效应。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗癌剂和谷氨酰胺酶抑制剂同时给予。6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗癌剂在谷氨酰胺酶抑制剂之前或之后约5分钟内-约168小时内给予。7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗癌剂选自微管组装抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、RTK抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、PI3K抑制剂、EGFR抑制剂、B-Raf抑制剂、C-kit抑制剂、DNA交联剂、DNA插入剂和胞苷类似物。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述抗癌剂选自长春新碱、卡铂、顺铂、吉西他滨、MK2206、依维莫司、曲美替尼(trametinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、BEZ235、紫杉醇、多西他赛、厄洛替尼(erlotinib)、司美替尼(selumetinib)、西罗莫司、曲美替尼(trametinib)、坦罗莫司(temsirolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)和GSK1120212。9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述谷氨酰胺酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，(I)，其中：L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2,CH2S,SCH2,CH2NHCH2,CH=CH或，其中CH或CH2单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基，NH单元的任何氢可被替换为烷基，和CH2CH2,CH2CH2CH2或CH2的CH2单元的任何氢原子可被替换为羟基；X在每次出现时独立地表示S、O或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；Y在每次出现时独立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基；Z表示H或R3(CO);R1和R2各自独立表示H、烷基、烷氧基或羟基；R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基,杂芳基氧基烷基或C(R8)(R9)(R10),N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R4和R5各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基烷基,酰基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7;R6在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；和R8,R9和R10各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基,羟基烷基,氨基,酰氨基,氨基烷基,酰氨基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基氨基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R8和R9连同它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7，和其中R8、R9和R10的至少两个不是H。10.权利要求9的方法，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2。11.权利要求9的方法，其中L表示CH2CH2。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中Y表示H。13.权利要求9-12中任一项的方法，其中X在每次出现时独立地表示S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基。14.权利要求9-13中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)。15.权利要求9-14中任一项的方法，其中R3的每次出现不相同。16.权利要求9-15中任一项的方法，其中R1和R2各表示H。17.权利要求9-16中任一项的方法，其中R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基。18.权利要求9-17中任一项的方法，其中R3在每次出现时独立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,杂芳基或杂芳烷基，R9表示H，和R10表示羟基,羟基烷基,烷氧基或烷氧基烷基。19.权利要求9-18中任一项的方法，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基或杂芳基。20.权利要求9-19中任一项的方法，其中R10表示羟基,羟基烷基或烷氧基。21.权利要求9的方法，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2,Y表示H,X表示S,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H,和R3在每次出现时独立地表示取代的或未取代的芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基。22.权利要求9-21中任一项的方法，其中R3的每次出现相同。23.权利要求9的方法，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2,Y表示H,X表示S,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H,和R3在每次出现时独立地表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,杂芳基或杂芳烷基,R9表示H，和R10表示羟基,羟基烷基,烷氧基或烷氧基烷基。24.权利要求9-23中任一项的方法，其中L表示CH2CH2。25.权利要求9-24中任一项的方法，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基或杂芳基。26.权利要求9-25中任一项的方法，其中R8表示取代的或未取代的芳基。27.权利要求9-26中任一项的方法，其中R10表示羟基,羟基烷基或烷氧基。28.权利要求9-27中任一项的方法，其中R10表示羟基烷基。29.权利要求9-28中任一项的方法，其中R3的每次出现相同。30.权利要求9-29中任一项的方法，其中L表示CH2CH2,Y表示H,X在每次出现时独立地表示S或CH=CH,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H，和R3在每次出现时独立地表示芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基。31.权利要求9-30中任一项的方法，其中R3的每次出现相同。32.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述谷氨酰胺酶抑制剂是式Ia化合物或其药学上可接受的盐，(Ia),其中：L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2CH2CH2,CH2,CH2S,SCH2,CH2NHCH2,CH=CH或,优选CH2CH2，其中CH或CH2单元的任何氢原子可被替换为烷基或烷氧基,NH单元的任何氢可被替换为烷基,和CH2CH2,CH2CH2CH2或CH2的CH2单元的任何氢原子可被替换为羟基；X表示S,O或CH=CH,优选S或CH=CH，其中CH单元的任何氢原子可被替换为烷基；Y在每次出现时独立地表示H或CH2O(CO)R7；R7在每次出现时独立地表示H或取代的或未取代的烷基,烷氧基,氨基烷基,烷基氨基烷基,杂环基烷基,芳基烷基或杂环基烷氧基；Z表示H或R3(CO)；R1和R2各自独立表示H,烷基,烷氧基或羟基,优选H；R3表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基,杂芳基氧基烷基或C(R8)(R9)(R10),N(R4)(R5)或OR6，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R4和R5各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基烷基,酰基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R6在每次出现时独立地表示取代的或未取代的烷基,羟基烷基,氨基烷基,酰氨基烷基,烯基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；和R8,R9和R10各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基,羟基烷基,氨基,酰氨基,氨基烷基,酰氨基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基氨基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，或R8和R9连同它们连接的碳一起形成碳环或杂环环系统，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7,和其中R8,R9和R10的至少两个不是H；R11表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基或C(R12)(R13)(R14),N(R4)(R14)或OR14，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7；R12和R13各自独立表示H或取代的或未取代的烷基,羟基,羟基烷基,氨基,酰氨基,氨基烷基,酰氨基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基氨基,烯基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,环烷基,环烷基烷基,杂环基,杂环基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基，其中任何游离羟基可经酰化形成C(O)R7，和其中R12和R13两者都不是H；和R14表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,芳基氧基,芳基氧基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂芳基氧基或杂芳基氧基烷基。33.权利要求32的方法，其中R11表示取代的或未取代的芳基烷基。34.权利要求32或33的方法，其中R11表示取代的或未取代的苄基。35.权利要求32-34中任一项的方法，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2。36.权利要求32-35中任一项的方法，其中L表示CH2CH2。37.权利要求32-36中任一项的方法，其中各Y表示H。38.权利要求32-37中任一项的方法，其中X表示S或CH=CH。39.权利要求32-38中任一项的方法，其中X表示S。40.权利要求32-39中任一项的方法，其中Z表示R3(CO)。41.权利要求32-40中任一项的方法，其中R3和R11不相同。42.权利要求32-41中任一项的方法，其中R1和R2各表示H。43.权利要求32-42中任一项的方法，其中R3表示取代的或未取代的芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基。44.权利要求32-43中任一项的方法，其中R3表示取代的或未取代的杂芳基烷基。45.权利要求32-44中任一项的方法，其中R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,杂芳基或杂芳烷基,R9表示H,和R10表示羟基,羟基烷基,烷氧基或烷氧基烷基。46.权利要求32-45中任一项的方法，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基或杂芳基。47.权利要求32-46中任一项的方法，其中R10表示羟基,羟基烷基或烷氧基。48.权利要求的方法32，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2,Y表示H,X表示S,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H,R3表示取代的或未取代的芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基，和R11表示取代的或未取代的芳基烷基。49.权利要求32-48中任一项的方法，其中R3表示取代的或未取代的杂芳基烷基。50.权利要求32的方法，其中L表示CH2SCH2,CH2CH2,CH2S或SCH2,Y表示H,X表示S,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H,R3表示C(R8)(R9)(R10)，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基,杂芳基或杂芳烷基,R9表示H,R10表示羟基,羟基烷基,烷氧基或烷氧基烷基,和R11表示取代的或未取代的芳基烷基。51.权利要求32-50中任一项的方法，其中R8表示取代的或未取代的芳基,芳基烷基或杂芳基。52.权利要求32-51中任一项的方法，其中R8表示杂芳基。53.权利要求32-52中任一项的方法，其中R10表示羟基,羟基烷基或烷氧基。54.权利要求32-53中任一项的方法，其中L表示CH2CH2,Y表示H,X表示S或CH=CH,Z表示R3(CO),R1和R2各表示H,R3表示取代的或未取代的芳基烷基,杂芳基烷基,环烷基或杂环烷基,和R11表示取代的或未取代的芳基烷基。55.权利要求32-54中任一项的方法，其中R3表示取...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM斯特杰达，AL麦金农，ML罗德里格斯，张冬，F帕拉蒂，
申请(专利权)人：卡利泰拉生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US