对位取代的不对称脲及其医疗用途制造技术

披露了用于预防和/或治疗由胃饥饿素受体病理生理学介导的疾病的化合物、组合物和方法。该化合物具有通式(I)：或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月7日提交的美国临时申请序列号61/949/664的优先权，其通过引用被整体并入本文。
本专利技术涉及新型不对称脲化合物，其医疗用途，特别是在治疗由胃饥饿素受体调节的医学疾病中的医疗用途。专利技术背景生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节许多生理过程，包括生长激素(GH)释放、新陈代谢和食欲。其内源性配体是胃饥饿素，一种主要由胃中的内分泌细胞产生的循环激素。胃饥饿素是具有生物活性所需的酰基侧链的28个氨基酸肽(Kojima等人,Nature,402,656-660,1999)。胃饥饿素已显示出在中枢和外周施用时，刺激生长激素(GH)释放并且增加食物摄取量(Wren等人,Endocrinology,141,4325-4328,2000)。胃饥饿素的内源性水平在人类禁食后升高并在重新进食后回落(Cummings等人,Diabetes,50,1714-1719,2001)。胃饥饿素似乎也在保持长期能量平衡和食欲调节中发挥作用。对啮齿类动物慢性给药胃饥饿素导致摄食过量和体重增加，而这均与生长激素分泌无关(Tschop等人,Nature,407,908-913,2000)。循环胃饥饿素水平响应于慢性过食而下降以及响应于与厌食或运动有关的慢性负能量平衡而升高。根据身体在减少热量摄入方面的生理反应，肥胖的人通常具有低血浆胃饥饿素水平(Tschop等人,Diabetes,50,707-709,2001)。静脉内的胃饥饿素有效地刺激人类对食物的摄取。最近的一项研究显示出，相比盐水对照组，胃饥饿素输注组在自助餐中28％的食物摄取量增加率(Wren等人,J.Clin.Endocrinology and Metabolism,86,5992,2001)。鉴于上述的实验证据，调节胃饥饿素受体活性的化合物已被提出用于预防和/或治疗与胃饥饿素受体生理学相关的紊乱。例如，也许有一天会开发出胃饥饿素受体拮抗剂，以减少食欲，减少食物摄取量，诱导体重减轻并治疗肥胖症，而不会影响或降低循环生长激素水平。另一方面，也许还会开发出胃饥饿素受体激动剂，用于刺激食物摄取并因而可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症；或治疗癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(COPD)导致的恶病质。胃饥饿素激动剂还可以用作胃肠促动力剂，其可以通过增加小肠中收缩的频率或使其更剧烈，却不中断它们的节奏而加强胃肠能动性。胃肠促动力剂被用于缓解胃肠道症状，例如上腹部不适、腹胀、便秘、烧心、恶心和呕吐，以及被用于治疗许多胃肠道紊乱包括但不限于过敏性肠综合征、胃炎、反酸疾病、胃轻瘫和功能性消化不良。此外，调节胃饥饿素受体活性的化合物也可能被用来预防或治疗与物质滥用，例如酒精或药物(如安非他明、巴比妥类、苯二氮类、可卡因、甲喹酮和阿片类药物)滥用相关的疾病，该物质滥用是指对不被视为依赖性的物质的使用的不良适应方式。作用于该胃饥饿素受体的许多化合物已在文献中报道。例如，YIL-781是来自Bayer的小分子胃饥饿素受体拮抗剂，据报道，其改善葡萄糖耐受性，抑制食欲并促进体重减轻(Esler等人,Endocrinology 148(11):5175-5185)；LY444711是来自Lilly的口服活性胃饥饿素受体激动剂，据报道，其通过刺激食物消费并节约脂肪利用率而引起肥胖症(Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2004,14,5873-5876)；阿拉莫林是来自Helsinn Therapeutics的可口服的胃饥饿素受体小分子激动剂，其在临床试验中被用于治疗癌症患者的厌食症和恶病质。基于不对称脲的胃饥饿素受体激动剂和拮抗剂被公开于US2012/0220629，其通过引用被整体并入本文。其他的小分子胃饥饿素受体调节剂可以在WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473和US 2009/0186870中找到。鉴于上述情况，希望找到调节胃饥饿素受体活性的新化合物。专利技术概述本专利技术提供式I的化合物：其中X、Z、R1-R8、r、s和n如本文所定义；及其药学上可接受的盐。式I的化合物，在本文中也被称为不对称脲，特别被用于预防和/或治疗对象体内与该胃饥饿素受体病理生理学相关的疾病。相应地，在另一个实施方式中，本专利技术提供了一种治疗由该胃饥饿素受体介导的疾病的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐。还披露了用于预防和/或治疗对象体内与胃饥饿素受体病理生理学相关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。附图说明图1显示初次吃到高度适口性食物(HPF)后大鼠在不同时间点的HPF摄取量。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。与对照组(非限制的+非应激的；NR+NS)的统计差异：**P<0.01。图2显示狂食的大鼠模型中托吡酯(60mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S(限制且应激的)溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*P<0.05；**P<0.01。图3显示了狂食的大鼠模型中化合物H0816(3和30mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*P<0.05。图4显示狂食的大鼠模型中化合物H0860(3和30mg/kg)或溶媒的影响。示出的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。与溶媒处理的大鼠的统计差异不是统计学显著的。图5显示狂食的大鼠模型中化合物H0847(3和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：**P<0.01；*P<0.05。图6显示狂食的大鼠模型中化合物H0900(3和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：**P<0.01；*P<0.05。图7显示在狂食测试期间和之后托吡酯、化合物H0816、H0860、H0847、H0900和溶媒对2h(A)和24h(B)饲料食物摄取量的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*p<0.05，**P<0.01。图8显示狂食的大鼠模型中H0816(3、10和30mg/kg)或溶媒的影响。显示的值是HPF摄入量的平均值±S.E.M.。R+S溶媒和R+S处理的大鼠之间的差异：*p<0.05；**P<0.05。图9显示msP大鼠中化合物H0847对酒精自我取食的影响。图10显示msP大鼠中化合物H0860对酒精自我取食的影响。图11显示msP大鼠中化合物H0816对酒精自我取食的影响。图12显示msP大鼠中化合物H0900对酒精自我取食的影响。专利技术详述在本专利技术的化合物之前，组合物、物品、装置和/或方法被公开和描述，应当理解，除非另有规定，否则它们不限于具体的合成方法或具体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：虚线表示可选的键；X为CH或N；Z是NR9、CR10R11或O；R1是H、C1‑6烷基、苄基、OH或C1‑6烷氧基，其中所述C1‑6烷基、苄基或C1‑6烷氧基可选地被选自卤代、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟烷基、CO(C1‑6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1‑6烷基)，以及C1‑6卤代烷基的1‑3个取代基取代；R2是H或C1‑6烷基；R3和R4各自独立地为H、CN、卤代、CHO或CO2H；或可选地被取代的C1‑6烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6烷基环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、CO(C1‑6烷基)、CO2(C1‑6烷基)或CONR12R13；或R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3‑6元环；R5是卤代、CN、CHO、CO2H、CO(C1‑6烷基)、CO2(C1‑6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CO(C1‑6烷基)、CO2(C1‑6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可选地被如下取代：选自卤代、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO和CO2H的1‑3个取代基；或可选地被取代的CO(C1‑6烷基)、CO2(C1‑6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH＝NOH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；R6不存在或为H；R7是H、CN或卤代；或两个R7可以与它们所连接的原子一起形成5‑6元环；或R5和R7与它们所连接的原子一起形成可选地被取代的5‑6元环；R8是H或C1‑6烷基；R9是H、C1‑6烷基、CO(C1‑6烷基)、CHO、CO2H或CO2(C1‑6烷基)；R10和R11各自独立地为H、C1‑6烷基或卤代；R12和R13各自独立地为H或C1‑6烷基；R14和R15各自独立地为H、C1‑6烷基、CO(C1‑6烷基)、CO(杂芳基)、杂芳基或环烷基；r是1或2；s是0‑4；以及n是0‑3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.07 US 61/949,6641.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：虚线表示可选的键；X为CH或N；Z是NR9、CR10R11或O；R1是H、C1-6烷基、苄基、OH或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、苄基或C1-6烷氧基可选地被选自卤代、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H、CO2(C1-6烷基)，以及C1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；R2是H或C1-6烷基；R3和R4各自独立地为H、CN、卤代、CHO或CO2H；或可选地被取代的C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷基环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)或CONR12R13；或R3和R4与它们所连接的C原子一起形成3-6元环；R5是卤代、CN、CHO、CO2H、CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可选地被如下取代：选自卤代、CN、OH、NO2、Si(CH3)4、CHO和CO2H的1-3个取代基；或可选地被取代的CO(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、NR14R15、NHCONR14R15、CONR14R15、CH＝NOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；R6不存在或为H；R7是H、CN或卤代；或两个R7可以与它们所连接的原子一起形成5-6元环；或R5和R7与它们所连接的原子一起形成可选地被取代的5-6元环；R8是H或C1-6烷基；R9是H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CHO、CO2H或CO2(C1-6烷基)；R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基或卤代；R12和R13各自独立地为H或C1-6烷基；R14和R15各自独立地为H、C1-6烷基、CO(C1-6烷基)、CO(杂芳基)、杂芳基或环烷基；r是1或2；s是0-4；以及n是0-3。2.权利要求1所述的化合物，其中X是CH。3.权利要求1所述的化合物，其中X是N。4.权利要求1所述的化合物，其中Z是NR9。5.权利要求1所述的化合物，其中Z是N(C1-6烷基)。6.权利要求1所述的化合物，其中Z是NCH3。7.权利要求1所述的化合物，其中Z是CR10R11。8.权利要求1所述的化合物，其中Z是CF2。9.权利要求1所述的化合物，其中Z是O。10.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。11.权利要求1所述的化合物，其中R1是CH3。12.权利要求1所述的化合物，其中R1是苄基。13.权利要求12所述的化合物，其中所述苄基可选地被CO2(C1-6烷基)或C1-6羟烷基取代。14.权利要求1所述的化合物，其中R1是OH。15.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷氧基。16.权利要求15所述的化合物，其中所述C1-6烷氧基是甲氧基、乙氧基或丙氧基。17.权利要求1所述的化合物，其中R2是H。18.权利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、CN、C1-6烷基环烷基、C1-6羟烷基、CO2(C1-6烷基)、C1-6卤代烷基和CONH2。19.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6烷基是甲基或乙基。20.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6烷基环烷基是C1烷基环丙基。21.权利要求18所述的化合物，其中所述C1-6羟烷基是可选地被被取代的或未被取代的苄基基团取代的C1羟烷基。22.权利要求18所述的化合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪奥·朱利亚诺，西尔维纳·加西亚卢比奥，安托万·达伊娜，安吉洛·古埃纳兹齐，克劳迪奥·彼得拉，
申请(专利权)人：赫尔辛医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH