2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑1‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)‑3‑(1H‑四唑‑1‑基)丙烷‑2‑醇和其制备方法技术

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月19日提交的美国临时专利申请第61/955661号的权益，其明确地通过引用并入本文。
本文提供2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和其制备方法。
技术介绍
美国专利申请13/527387、13/527426和13/528283特别地描述了一些金属酶抑制剂化合物和它们作为杀菌剂的用途。其每个申请的公开内容通过引用明确地并入本文。这些专利的每一个描述了生成抑制金属酶的杀菌剂的各种途径。例如通过使用提供改善的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体以提供用于制备抑制金属酶的杀菌剂和相关化合物的更加直接和有效的方法可以是有利的。
技术实现思路
本文提供2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和其制备方法。在一个实施方案中，本文提供用于制备式IV的化合物的方法：其中R2选自-CO2Et、-C(O)Me、-C(O)Ph或-SO2(4-MePh)，该方法包括使III与R2-CN接触。在另一个实施方案中，III可以通过使II与叠氮化钠和溶剂接触来制备。在另一个实施方案中，II可以通过使I与三甲基碘化亚砜和碱接触来制备。在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-CO2Et的化合物与氢氧化钠接触并使IV与氢氧化钠的混合物与盐酸接触来制备。在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-C(O)Me和-C(O)Ph之一的化合物与碱和溶剂接触来制备。在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-SO2(4-MePh)的化合物与Zn和酸接触来制备。术语“氰基”指-C≡N取代基。术语“羟基”指-OH取代基。术语“氨基”指-NH2取代基。术语“烷基氨基”指–N(H)-R取代基。术语“二烷基氨基”指–NR2取代基。术语“卤素”或“卤代”指一种或更多种卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。术语“硝基”指-NO2取代基。术语“路易斯酸”指为电子对受体的任何物质。术语“有机金属”指含有金属的有机化合物，尤其是其中的金属原子与碳原子直接键合的化合物。在本公开全文中，式V、IV、III和II的化合物被解读为还包括旋光异构体和盐。特别地，当式V、IV、III和II的化合物含有带支链的烷基基团时，应理解这样的化合物包括其旋光异构体和外消旋体。示例性的盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。另外，式V、IV、III和II的化合物可以包括互变异构的形式。本文中公开的一些化合物可以以一种或更多种异构体存在。本领域技术人员会理解一种异构体可以比其他异构体更加有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘制，但其旨在代表分子的所有几何形式和互变异构形式。上述实施方案仅旨在是示例性的，本领域技术人员仅仅使用常规实验就会知道或能够确定具体的化合物、材料和步骤的大量等同方案。认为所有这些等同方案是在本专利技术的范围内的并被所附权利要求包含。具体实施方式如实施例1-7中所示，本文提供的2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇可以由4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈制备。实施例1：4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备在N2气氛下，向磁力搅拌的三甲基碘化亚砜(2.67g，12.11毫摩尔)在无水THF/DMSO(1:1，各自39mL)中的溶液添加氢化钠(0.485g，12.11毫摩尔)。将反应混合物在室温(rt)下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢地添加在THF(39mL)中的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(4.00g，9.32毫摩尔)以使温度保持在5℃以下(内部温度探针)。将反应在0℃保持30分钟(TLC表明完全转化成产物)，添加饱和的碳酸氢钠以终止反应。添加盐水，用Et2O萃取混合物。合并的有机相用己烷稀释并用盐水(2×)和水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到如琥珀色油状物的标题化合物(3.980g，96％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.52(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.92-6.80(m,1H),6.75(ddd,J＝10.0,8.9,2.5Hz,1H),3.46(d,J＝5.1Hz,1H),3.03-2.96(m,1H)；ESIMS m/z 401([M+H]+)。实施例2：4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备方法A：将4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(3.5g，8.74毫摩尔)和叠氮化钠(1.705g，26.2毫摩尔)在DMF(43.7mL)中的溶液在50℃加热17小时。将反应所得物倒入NaHCO3的饱和水溶液中，混合物用Et2O(3×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到如棕色油状物的标题化合物(3.353g，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(m,1H),7.67(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),6.20(s,1H),4.11(m,1H),3.94(dd,J＝12.9,2.3Hz,1H)；ESIMS m/z 444([M+H]+)。方法B：将4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.480g，1.199毫摩尔)、叠氮化钠(0.234g，3.60毫摩尔)和氯化铵(0.192g，3.60毫摩尔)在MeOH(6.00mL)中的溶液在50℃加热17小时。将反应所得物倒入NaHCO3的饱和水溶液中，混合物用Et2O(3×)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如黄色油状物的标题化合物(410mg，62％)。实施例3：1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟丙基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯的制备将4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.500g，0.902毫摩尔)和氰基甲酸乙酯(0.134mL，1.353毫摩尔)的混合物在螺帽小瓶中在120℃下均匀加热16小时。LCMS表明完全转化成期望的产物。粗制品的1H NMR分析表明80％转化成产物。将反应混合物用DCM稀释并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到如黄色油状物的标题化合物(266mg，54％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式IV的化合物的方法，其包括以下步骤：使式III的化合物与R2‑CN接触，其中R2选自‑CO2Et、‑C(O)Me、‑C(O)Ph和‑SO2(4‑MePh)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 US 61/955,6611.一种制备式IV的化合物的方法，其包括以下步骤：使式III的化合物与R2-CN接触，其中R2选自-CO2Et、-C(O)Me、-C(O)Ph和-SO2(4-MePh)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述使式III的化合物与R2-CN接触的步骤在90℃至130℃进行。3.根据权利要求1所述的方法，其还包括使式II的化合物与叠氮化钠和溶剂接触的步骤。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺和甲醇。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述使式II的化合物与叠氮化钠和溶剂接触的步骤在40℃至60℃进行。6.根据权利要求3所述的方法，其还包括使式I的化合物与三甲基碘化亚砜和碱接触的步骤。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是氢化钠。8.根据权利要求1所述的方法，其中R2是-CO2Et，所述方法还包括以下步骤：使式IV的化合物与氢氧化钠接触，形成混合物；使所述混合物与盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·J·胡克斯特拉，丹尼尔·克努普，吉姆·伦加，格雷格·怀特克，迈克尔·T·萨伦伯格，
申请(专利权)人：维亚梅特制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US