一种酰胺类神经再生药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酰胺类神经再生药物的制备方法，其特殊之处在于，所述由原料邻甲氧基苯胺和乙醛酸乙酯经4步反应制备，先由原料邻甲氧基苯胺和对乙醛酸乙酯还原胺化反应得到中间体Ⅰ，然后与对苯甲磺酰氯反应得中间体Ⅱ，后经水解得中间体Ⅲ，最后再与3‑氨基‑4甲氧基吡啶反应得到最终产品，合成反应过程刺激性较低，生产方便，分子收率高，是一条适合工业化生产的2‑[(2‑甲氧基苯基)‑(4‑甲基苯磺酰基)]氨‑N‑(4‑甲氧基吡啶)‑3‑乙酰胺的生产方法。

Preparation method of amide nerve regeneration medicament

The invention relates to a method for preparing amide nerve regeneration medicine, which is characterized in that the raw materials by o-methoxyaniline and glyoxylic acid ethyl ester by 4 step reaction preparation, the raw materials of o-methoxyaniline and glyoxylic acid ethyl ester by reductive amination of intermediates, and then to benzoyl sulfonyl chloride reaction intermediates II, after hydrolysis intermediate III, then get the final product with 3 amino 4 methoxy pyridine reaction, the synthesis process of stimulation is low, the production is convenient, is a molecule with high yield and suitable for industrial production [2 (2 methyoxyphenyl) (4 methyl benzene sulfonyl] (N) ammonia 4 methoxy pyridine) production method 3 acetamide.

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类神经再生药物的制备方法
本专利技术属于有机合成技术，具体涉及一种神经再生药物2-[(2-甲氧基苯基)-(4-甲基苯磺酰基)]氨-N-(4-甲氧基吡啶)-3-乙酰胺的制备方法。
技术介绍
神经损伤是指神经传导功能障碍，神经轴索中断或神经断裂，导致躯干和四肢感觉，运动及交感神经功能障碍的一种临床病症，可严重影响患者的生活质量。由于神经损伤后病理改变复杂，神经再生速度缓慢，再生神经与周围组织粘连，神经肌肉萎缩，运动终板退化变性等，多种因素制约常使治疗结果不能令人满意。研究发现神经损伤后能否再生取决于是否具备成长的再生微环境，成功再生的首要条件就是保障神经胞体结构和功能的正常，防止其发生不可逆变性，使其维持在可生长状态，其次就是诱导再生轴突延长穿越损伤区，最后则是轴突生长锥长入效应器找到并识别靶器官，重建完整轴突。近年来，国内外学者对药物治疗神经损伤的再生与修复做了大量的研究，药物治疗神经损伤属于非手术治疗，适用于不需手术或暂时不宜手术的神经损伤及神经修复术后的病人。药物治疗神经损伤主要通过补充神经细胞内源活性调节物质，加速神经纤维所需蛋白质和磷脂的合成促进细胞增殖和刺激轴突出芽等。营养神经的药物有维生素B1、维生素B12(甲钴胺)、谷维素等。营养神经的药物可以.调节神经元氯离子通道，促进髓鞘的主要成分卵磷脂及神经元内核酸和蛋白质的合成，改善神经元和施旺氏细胞的代谢合成，促进神经元轴突的生长，使轴突分叉增多，还可增加乙酰胆碱等神经递质的代谢活性，恢复被减少的神经传递物质，从而调节神经元的发育，阻止成体神经元损伤后的死亡，促进神经元的修复、轴突的再生，调节突触的可塑性。目前在临床与研究中广泛应用的是神经生长因子、脑源性神经营养因子和神经营养素等。神经生长因子(NGF)是对神经元的存活、生长发育、分化再生和功能维持起调控作用的分子，对于神经受损后再生起一定调节作用。中药类药物，对于神经再生也有很好的作用，中国具有丰富的中草药资源，探求与开发中草药单方与复方制剂，发挥中药特有的优势，对周围神经再生的药物研究具有重要意义。如长春西汀，从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，它可通过阻断钠离子和钙离子通道，防止缺氧性损伤，通过抑制腺苷摄取，增强腺苷活性保护神经元。抑制磷酸二酯酶(PDE)活性，改善血液循环，促进神经细胞的恢复和神经纤维的再生。长春西汀脂溶性很高，易被组织吸收，可以通过血脑屏障，尤其适用于脑外伤后综合症的治疗。长春西汀对前部缺血性视神经病变、视神经萎缩及视网膜挫伤也有良好的治疗作用。虽然从多方面进行了大量的研究并取得了一系列进展，但神经损伤修复后疗效仍不够理想，营养神经的药物、神经营养因子和中药类药物的临床效果比较缓慢，属于辅助类药物，而且这三类药物都不属于全合成有机化学药物，所以与以上三类药物的研究相比，神经再生特效药物的全合成方法的研究更具有价值。本专利技术介绍了一种促神经再生类药物2-[(2-甲氧基苯基)-(4-甲基苯磺酰基)]氨-N-(4-甲氧基吡啶)-3-乙酰胺的制备方法，在神经细胞受损后中，该药物能够促进诱导神经轴突的再生。在Jin-MoKu，KyuheePark等的文献报道中，通过观察和定量测量突触体外产物，发现2-[(2-甲氧基苯基)-(4-甲基苯磺酰基)]氨-N-(4-甲氧基吡啶)-3-乙酰胺能够促进海马体神经元、大脑皮层及视网膜中神经突触轴突的再生，并且在一例动物体视神经受损模型中发现，该有机化合物拥有能够诱导视神经再生的功能。所以对于该有机化合物的研究将会为神经受损后的临床治疗提供了更有价值的物质支撑，具有很高的现实意义。在Jin-MoKu，KyuheePark等文献报道中，对于该化合物的合成，采用由邻甲氧基苯胺为原料来合成最终产物，其中使用了溴乙酸乙酯等辅料进行反应，反应刺激性较大，对投料及反应后处理带来困难。而且该合成方法反应时间较长，且分子收率较低。为解决这些问题，本专利技术对该合成方法进行研究，经不断实验改进，对每步反应进行优化，最终得到一条适用于工业生产的高效率的生产工艺。
技术实现思路
本专利技术提供了一种反应刺激性较低，生产方便，分子收率高，适合工业化生产的2-[(2-甲氧基苯基)-(4-甲基苯磺酰基)]氨-N-(4-甲氧基吡啶)-3-乙酰胺的生产方法。本专利技术的具体技术方案如下：本专利技术所要解决的核心问题是克服现有合成技术的缺点，对每步反应的反应条件进行试验和优化，确定一条由邻甲氧基苯胺和乙醛酸乙酯原料制备2-[(2-甲氧基苯基)-(4-甲基苯磺酰基)]氨-N-(4-甲氧基吡啶)-3-乙酰胺合理高效的合成工艺。具体步骤如下：1、步骤一：以1摩尔当量的邻甲氧基苯胺和1.1～1.2摩尔当量的乙醛酸乙酯为原料，溶于体积倍量为7～9倍的甲醇中，30～40℃条件下三乙酰基硼氢化钠还原胺化，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，搅拌结晶，得到的中间体Ⅰ的纯度大于97％。2、步骤二：将1摩尔当量的中间体Ⅰ，溶于体积倍量为4～7倍的DMF中，加入1.1～1.2摩尔当量的碳酸钾，再加入1.1～1.2摩尔当量的对苯甲磺酰氯，30～40℃反应，反应完全后加水搅拌析晶，抽滤得到的固体干燥得到的中间体Ⅱ纯度大于97％。3、步骤三：将1摩尔当量的中间体Ⅱ溶于体积倍量为5～6倍的甲醇中，再加有1～1.2摩尔当量的氢氧化钠配制的水溶液60～70℃反应成盐，除去甲醇后再调节PH到2～3，最后加二氯甲烷分层萃取，有机相干燥后浓干后得到的固体中间体Ⅲ纯度大于97％。4、步骤四：将1摩尔当量的中间体Ⅲ溶于体积倍量为4～7倍的二氯甲烷中，降温至0～10℃，缓慢滴加1.1～1.3摩尔当量的氯化亚砜，然后加热回流反应3～4个小时。反应完全后，控温10℃左右，将反应液缓慢加入到1.1～1.2摩尔当量的3-氨基-4甲氧基吡啶的二氯甲烷溶液中，加完后控温0～10℃反应1～2小时。反应完全后，加水分层萃取，二氯甲烷层干燥浓干，得到固体溶于甲醇，活性炭脱色后浓缩结晶，最终得到产品的纯度大于99.0％。在本专利技术的制备方法中，中间体Ⅱ经碱性条件下水解成盐，再调酸生成中间体Ⅲ，相对于酸性条件下水解，无论是摩尔收率还是产物纯度都相对更高。在本专利技术的制备方法中，以邻甲氧基苯胺和乙醛酸乙酯为原料，反应得中间体Ⅰ，中间体Ⅱ与对苯甲磺酰氯反应，然后水解得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在与3-氨基-4甲氧基吡啶进行酰胺化反应得到产品，反应过程中无副反应，产品纯度高，附图说明附图1为本专利技术的合成路线中中间体Ⅰ的结构式附图2为本专利技术的合成路线中中间体Ⅱ的结构式附图3为本专利技术的合成路线中中间体Ⅲ的结构式附图4为本专利技术的合成路线具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明：本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1邻甲氧基苯胺123g，溶于860ml甲醇，再加入乙醛酸乙酯112g，然后依次加入246g的4A分子筛和三乙酰基硼氢化钠232g，30～40℃反应7小时，抽滤，滤液浓缩，然后0～10℃搅拌结晶，然后抽滤，固体干燥，得中间体Ⅰ156g，摩尔收率75％。将中间体Ⅰ150g溶于600mlDMF中，加入108g碳酸钾，然后加入147g对苯甲磺酰氯，30～40℃反应6小时。反应完全后加入2L水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酰胺类神经再生药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤；1)步骤一：以1摩尔当量的邻甲氧基苯胺和1.1～1.2摩尔当量的乙醛酸乙酯为原料，溶于体积倍量为7～9倍的甲醇中，再加入三乙酰基硼氢化钠还原胺化，30～40℃条件下反应，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，搅拌结晶，得到的中间体Ⅰ；2)步骤二：将1摩尔当量的中间体Ⅰ，溶于体积倍量为4～7倍的DMF中，加入1.1～1.2摩尔当量的碳酸钾，再加入1.1～1.2摩尔当量的对苯甲磺酰氯，30～40℃反应，反应完全后加水搅拌析晶，抽滤得到的固体干燥得到的中间体Ⅱ；3)步骤三：将1摩尔当量的中间体Ⅱ溶于体积倍量为5～6倍的甲醇中，再加有1～1.2摩尔当量的氢氧化钠配制的水溶液60～70℃反应成盐，除去甲醇后再调节PH到2～3，最后加二氯甲烷分层萃取，有机相干燥后浓干后得到的固体中间体Ⅲ；4)步骤四：将1摩尔当量的中间体Ⅲ溶于体积倍量为4～7倍的二氯甲烷中，降温至0～10℃，缓慢滴加1.1～1.3摩尔当量的氯化亚砜，然后加热回流反应3～4个小时。反应完全后，控温10℃左右，将反应液缓慢加入到1.1～1.2摩尔当量的3‑氨基‑4甲氧基吡啶的二氯甲烷溶液中，加完后控温0～10℃反应1～2小时。反应完全后，加水分层萃取，二氯甲烷层干燥浓干，得到固体溶于甲醇，活性炭脱色后浓缩结晶，最终得到产品。...

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类神经再生药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤；1)步骤一：以1摩尔当量的邻甲氧基苯胺和1.1～1.2摩尔当量的乙醛酸乙酯为原料，溶于体积倍量为7～9倍的甲醇中，再加入三乙酰基硼氢化钠还原胺化，30～40℃条件下反应，反应完全后，抽滤，滤液浓缩，搅拌结晶，得到的中间体Ⅰ；2)步骤二：将1摩尔当量的中间体Ⅰ，溶于体积倍量为4～7倍的DMF中，加入1.1～1.2摩尔当量的碳酸钾，再加入1.1～1.2摩尔当量的对苯甲磺酰氯，30～40℃反应，反应完全后加水搅拌析晶，抽滤得到的固体干燥得到的中间体Ⅱ；3)步骤三：将1摩尔当量的中间体Ⅱ溶于体积倍量为5～6倍的甲醇中，再加有1～1.2摩尔当量的氢氧化钠配制的水溶液60～70℃反应成盐，除去甲醇后再调节PH到2～3，最后加二氯甲烷分层萃取，有机相干燥后浓干后得到的固体中间体Ⅲ；4)步骤四：将1摩尔当量的中间体Ⅲ溶于体积倍量为4～7倍的二氯甲烷中，降温至0～10℃，缓慢滴加1.1～1.3摩尔当量的氯化亚砜，然后加热回流反应3～4个小时。反应完全后，控温10℃左右，将反应液缓慢加入到1.1～1.2摩尔当量的3-氨基-4甲氧基吡啶的二氯甲烷溶液中，加完后控温0～10℃反应1～2小时。反应完全后，加水分层萃取，二氯甲烷层干燥浓干，得到固体溶于甲醇，活性炭脱色后...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，张曦，
申请(专利权)人：张家港威胜生物医药有限公司，江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司，舞阳威森生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32