在感染的治疗和预防中的神经酰胺水平制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗或预防具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者的病原体感染的方法。所述方法涉及选择具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者，并且在有效减少神经酰胺并治疗或预防所述病原体感染的条件下，向所述所选受试者施用神经酰胺酶。所述方法还涉及对囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口患者使用神经酰胺酶与用于减少感染、减少神经酰胺或改善肺功能的其它药物的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2012年6月1日提交的美国临时专利申请序列号61/654,519的权益，该申请以引用的方式整体并入本文中。专利
本专利技术涉及使具有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Lung Disease，COPD)和/或开放性伤口的受试者体内的神经酰胺水平正常化以预防和/或治疗病原体感染。专利技术背景囊性纤维化(Cystic Fibrosis，“CF”)是欧洲和美国最常见的常染色体隐性病症，在西方国家中每2500个新生儿就有一人患病。它是一种由CF跨膜传导调控蛋白(CF transmembrane conductance regulator protein，“CFTR”)的突变引起的疾病。尽管这一基因突变导致了若干呼吸道、生殖道和胃肠道并发症，但在这些受试者中发病和死亡的主要原因是绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(“P.aeruginosa”)的长期肺定殖的破坏性作用。医疗记录指示，有约80％的患有CF的受试者到25岁时将成为绿脓杆菌的宿主。参见Cystic Fibrosis Foundation Subject Registry:Annual Data Report(2010)。除对于绿脓杆菌的易感性增加外，CF肺还以慢性炎症和进行性纤维化为特征。目前，介导CF疾病标志(即，感染易感性、炎症及纤维化)的分子机制有待确定。上皮细胞的绿脓杆菌感染是由病原体与细胞表面接触来起始。已经鉴别出绿脓杆菌的若干结合分子，包括CFTR、纤连蛋白、α5β1-整合素及糖脂(包括神经节苷脂-GM1)。参见Pier等,“Role Of Mutant CFTR In Hypersusceptibility Of Cystic Fibrosis Subjects To Lung Infections,”Science.271,64-67(1996)；Schroeder等,“CFTR Is A Pattern Recognition Molecule That Extracts Pseudomonas aeruginosa LPS From The Outer Membrane Into Epithelial Cells And Activates NF-kappa B Translocation,”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,第6907-6912页(2002)；deBentzmann等,“Asialo GM1Is A Receptor For Pseudomonas aeruginosa Adherence To Regenerating Respiratory Epithelial Cells,”Infect.Immun.64(5),第1582-1588页(1996)；deBentzmann等,“Pseudomonas aeruginosa Adherence To Remodeling Respiratory Epithelium,”Eur.Respir.J.9,第2145-2150页(1996)；Roger等,“Fibronectin Andα5β1-integrin Mediate Binding Of Pseudomonas aeruginosa To Repairing Airway Epithelium,”Eur.Respir.J.13,第1301-1309页(1999)；Saiman等,“Pseudomonas aeruginosa Pili Bind To AsialoGM1Which Is Increased On The Surface Of Cystic Fibrosis Epithelial Cells,”J.Clin.Invest.92,第1875-1880页(1993)；以及Davies等,“Reduction In The Adherence Of Pseudomonas aeruginosa To Native Cystic Fibrosis Epithelium With Anti-AsialoGM1Antibody And Neuraminidase Inhibition,”Eur.Respir.J；13,第565-570页(1999)。因此，鉴别在CF中特异性改变并且涉及这些受试者对绿脓杆菌的高感染易感性的绿脓杆菌上皮细胞受体是开发针对CF—和伴随的病原体感染的新预防和治疗策略的一个重要考虑因素。这些分子将是防止病原体与CF受试者中的支气管上皮细胞的初始接触并由此极早预防感染的理想靶标。当前治疗和预防罹患某种疾病或病状的受试者的疾病发病的方法会引起毒性和功效问题。本专利技术是针对例如通过用一种独特的膜脂质介导的机制校正体内细菌病原体与支气管上皮细胞的主要结合分子的异常表达来克服本领域中的这些不足。专利技术概要本专利技术一方面针对一种用于治疗或预防具有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或开放性伤口的受试者的病原体感染的方法。所述方法涉及选择具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者，并且在有效减少神经酰胺并治疗或预防所选受试者的病原体感染的条件下，向所选受试者施用神经酰胺酶。本专利技术另一方面涉及向所述受试者施用神经酰胺酶与用以减少神经酰胺或减少感染的其它药剂的组合。这些药剂可以包括但不限于抗生素、用于降低粘液粘度的试剂、用于增强囊性纤维化跨膜蛋白(CFTR)的功能的伴侣剂(chaperone agent)，或酸性鞘磷脂酶抑制剂。本专利技术另一方面涉及基于受试者的细胞、组织或流体中神经酰胺的水平，和/或内源性神经酰胺酶的水平来选择所述受试者。附图简述图1A和1B示出了石蜡包埋的小鼠肺切片。图1A是用Cy3-抗神经酰胺抗体染色并且然后通过共聚焦显微术分析的野生型小鼠、CerS2缺陷型小鼠及囊性纤维化小鼠肺的代表性切片。图1B是在小鼠单次吸入酸性神经酰胺酶(acid ceramidase，“AC”)之后2小时，用相同抗体染色的野生型小鼠、CerS2缺陷型小鼠及囊性纤维化小鼠肺的代表性切片。结果是每组至少6只小鼠的代表性结果。图2证实，重组酸性神经酰胺酶防止积累神经酰胺的小鼠肺中的绿脓杆菌感染。使用了两个小鼠模型。一个(CerS2-/-)是敲除了产生神经酰胺的酶，即神经酰胺合成酶2的基因。另一个(Cftr-/-)在囊性纤维化跨膜蛋白基因中具有突变并且是囊性纤维化的模型。野生型小鼠、CerS2-/-小鼠或Cftr-/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者的病原体感染的方法，所述方法包括：选择具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者，并且在有效减少神经酰胺并且治疗或预防所述所选受试者的所述病原体感染的条件下，向所述所选受试者施用神经酰胺酶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.01 US 61/654,5191.一种用于治疗或预防具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤
口的受试者的病原体感染的方法，所述方法包括：
选择具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者，并且
在有效减少神经酰胺并且治疗或预防所述所选受试者的所述病
原体感染的条件下，向所述所选受试者施用神经酰胺酶。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是基于相较于不
具有所述囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者的参考水平
有所升高的神经酰胺水平来选择。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述选择是基于肺上皮细胞、
鼻上皮细胞、粘液和/或从开放性伤口部位分离的细胞中的神经酰胺
水平。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述施用是在有效使所述受
试者的呼吸道上皮细胞、粘液或在开放性伤口部位处的细胞中的神经
酰胺水平正常化的条件下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述神经酰胺酶是酸性神经
酰胺酶。
6.如权利要求1所述的方法，其中将降低神经酰胺水平的一种
或多种另外的药剂与所述神经酰胺酶组合施用。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂
选自一种或多种另外的神经酰胺减少剂、一种或多种酸性鞘磷脂酶抑
制剂、一种或多种用于减少感染的药剂及其组合。
8.如权利要求7所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华·H·舒克曼，埃里希·古尔宾斯，安东尼·福特曼，耶·佩兹妮琼，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，耶达研究与发展有限公司，杜伊斯堡艾森大学，
类型：发明
国别省市：美国;US