【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少视网膜神经节细胞的变性的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是根据专利合作条约提交的国际申请，并且要求于
2021
年2月
26
日提交的美国临时专利申请第
63/154,432
号和于
2021
年4月
20
日提交的美国临时专利申请第
63/177,230
号的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文
。
[0003]政府权利声明
[0004]本公开是在美国国立卫生研究院
(National Institutes of Health)
授予的批准号
EY028921
下由政府支持进行的
。
政府享有本公开中的某些权利
。
[0005]序列表
[0006]本申请含有序列表，创建于
2022
年2月3日；所述文件采用
ASCII
格式，指定为
H2257236.txt
，并且大小为
119.4KB。
所述文件特此通过全文引用的方式并入本申请
。
在此提交的序列表与构成国际申请一部分的序列表相同
。
技术介绍
[0007]视觉信息通过视神经从眼睛传输到脑中的高级处理中心，所述视神经是从视网膜的输出神经元
(
视网膜神经节细胞
(RGC))
中出现的一束轴突
。RGC>的丧失是导致各种病理状态下的视觉损伤和失明的主要原因
。
一些情况会损伤
RGC
胞体，包含兴奋性毒性和视网膜缺血，而其它情况会损伤
RGC
轴突，包含视神经切断
、
压迫
、
视神经乳头水肿和青光眼
。
事实上，青光眼是世界范围内不可逆性视觉损伤的主要原因
。
[0008]RGC
损伤后恢复视力的障碍是诱导轴突再生
。
开发有效的神经保护方法来保护
RGC
以及其功能的临床需求尚未得到满足
。
对于视网膜缺血和兴奋性毒性的高风险个体，需要早期神经保护治疗来预防急性和大规模
RGC
丧失
。
尽管进行了降低眼压的治疗，但仍有相当一部分青光眼患者进展为失明，因此也需要
RGC
神经保护干预
。
对于患有外伤性视神经损伤的患者，提高
RGC
存活率可能有助于视网膜
‑
脑连接的再生
。
[0009]本公开涉及克服本领域中的这些和其它缺陷
。
技术实现思路
[0010]因此，需要鉴定涉及
RGC
变性或丧失的视觉损伤的治疗方法，如鉴定在广泛的病理学中有效保护
RGC
胞体和轴突免受不同损伤的靶点
。
本公开包含鉴定增加
Ca2+/
钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性的药物组合物以及其在治疗
RGC
变性或丧失和治疗视力损伤中的用途，鉴于现有文献证明
CaMK
活性促进兴奋性毒性细胞死亡，包含在
RGC
中，这是令人惊讶的
。
本公开还包含鉴定增加环状
AMP
应答元件结合蛋白
(CREB)
的活性的药物组合物，用于治疗
RGC
变性或丧失和治疗视力损伤
。
[0011]在本文中，一方面，提供了一种减少受试者体内的视网膜神经节细胞的变性的方法，所述方法包含向所述受试者施用组合物以增加
CaMK
的活性，其中所述组合物包含所述
CaMK
或编码所述
CaMK
的多核苷酸
。
在一个实例中，所述组合物进一步包含载体，例如病毒载体
。
所述病毒载体可以包含腺相关病毒载体
(AAV)。
[0012]在另一个实例中，所述
CaMK
选自
CaMKI、CaMKII
和
CaMKIV
中的一种或多种
。
在另外的实例中，所述
CaMK
选自以下中的一种或多种：
CaMKII
α
、CaMKII
β
、CaMKII
γ
和
CaMKII
δ
。
在仍另一个实例中，所述
CaMK
是组成型活性的
。
在仍另外的实例中，所述
CaMKII
选自包括
T286D
取代的
CaMKII
α
和包括
T287D
取代的
CaMKII
β
中的一种或两种
。
[0013]在另一个实例中，所述组合物包含编码所述
CaMK
的多核苷酸
。
在另外的实例中，所述多核苷酸进一步包含视网膜神经节细胞启动子
。
在又另一个实例中，所述视网膜神经节细胞启动子包含
γ
‑
突触核蛋白启动子
、
或突触蛋白1启动子
、
或神经丝重启动子
、
或
Thy
‑1细胞表面抗原启动子
。
在仍另一个实例中，所述视网膜神经节细胞启动子包含
γ
‑
突触核蛋白启动子
。
在又另一个实例中，所述组合物包含所述
CaMK。
[0014]在另一个例子中，所述施用选自眼内施用和全身施用
。
在又另一个实例中，所述受试者患有或具有患有以下中的一种或多种的风险：青光眼
、
糖尿病视网膜病变
、
视网膜缺血和视神经损伤
。
在仍另一个实例中，预防变性包含预防视网膜神经节细胞胞体和视网膜神经节调用轴突中的一种或两种的减少
。
[0015]另一方面，提供了一种治疗受试者的视力丧失的方法，所述方法包含向所述受试者施用组合物以增加
CaMK
的活性，其中所述组合物包含
CaMK
或编码所述
CaMK
的多核苷酸
。
在一个实例中，所述组合物进一步包含载体，例如病毒载体
。
所述病毒载体可以包含
AAV。
[0016]在另一个实例中，所述
CaMK
选自
CaMKI、CaMKII
和
CaMKIV
中的一种或多种
。
在另外的实例中，所述
CaMK
选自以下中的一种或多种：
CaM本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种减少受试者的视网膜神经节细胞的变性的方法，所述方法包括：向所述受试者施用组合物以增加钙
‑
钙调蛋白依赖性激酶
(CaMK)
的活性，其中所述组合物包括所述
CaMK
或编码所述
CaMK
的多核苷酸
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包括载体
。3.
根据权利要求2所述的方法，其中所述载体包括病毒载体
。4.
根据权利要求3所述的方法，其中所述载体包括腺相关载体
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
选自
CaMKI、CaMKII
和
CaMKIV
中的一种或多种
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
选自以下中的一种或多种：
CaMKII
α
、CaMKII
β
、CaMKII
γ
和
CaMKII
δ
。7.
根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
是组成型活性的
。8.
根据权利要求7所述的方法，其中所述
CaMKII
选自包括
T286D
取代的
CaMKII
α
和包括
T287D
取代的
CaMKII
β
中的一种或两种
。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述组合物包括编码所述
CaMK
的多核苷酸
。10.
根据权利要求9所述的方法，其中所述多核苷酸进一步包括视网膜神经节细胞启动子
。11.
根据权利要求
10
所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
、
或突触蛋白1启动子
、
或神经丝重启动子
、
或
Thy
‑1细胞表面抗原启动子
。12.
根据权利要求
10
所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
。13.
根据权利要求
1、2
和5至8中任一项所述的方法，其中所述组合物包括所述
CaMK。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的方法，其中所述施用包括眼内施用
。15.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的方法，其中所述施用包括全身施用
。16.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下或具有患有以下中的一种或多种的风险：青光眼
、
糖尿病视网膜病变
、
视网膜缺血和视神经损伤
。17.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的方法，其中预防变性包括预防视网膜神经节细胞胞体和视网膜神经节调用轴突中的一种或两种的减少
。18.
一种治疗受试者的视力丧失的方法，所述方法包括：向所述受试者施用组合物以增加钙
‑
钙调蛋白依赖性激酶
(CaMK)
的活性，其中所述组合物包括所述
CaMK
或编码所述
CaMK
的多核苷酸
。19.
根据权利要求
18
所述的方法，其中所述组合物进一步包括载体
。20.
根据权利要求
19
所述的方法，其中所述载体包括病毒载体
。21.
根据权利要求
19
所述的方法，其中所述载体包括腺相关载体
。22.
根据权利要求
18
至
21
中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
选自
CaMKI、CaMKII
和
CaMKIV
中的一种或多种
。23.
根据权利要求
18
至
22
中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
选自以下中的一种或多种：
CaMKII
α
、CaMKII
β
、CaMKII
γ
和
CaMKII
δ
。24.
根据权利要求
18
至
23
中任一项所述的方法，其中所述
CaMK
是组成型活性的
。
25.
根据权利要求
24
所述的方法，其中所述
CaMKII
选自包括
T286D
取代的
CaMKII
α
和包括
T287D
取代的
CaMKII
β
中的一种或两种
。26.
根据权利要求
18
至
25
中任一项所述的方法，其中所述组合物包括编码所述
CaMK
的多核苷酸
。27.
根据权利要求
26
所述的方法，其中所述多核苷酸进一步包括视网膜神经节细胞启动子
。28.
根据权利要求
27
所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
、
或突触蛋白1启动子
、
或神经丝重启动子
、
或
Thy
‑1细胞表面抗原启动子
。29.
根据权利要求
27
所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
。30.
根据权利要求
18、19
和
22
至
25
中任一项所述的方法，其中所述组合物包括所述
CaMK。31.
根据权利要求
18
至
30
中任一项所述的方法，其中所述施用包括眼内施用
。32.
根据权利要求
18
至
30
中任一项所述的方法，其中所述施用包括全身施用
。33.
根据权利要求
18
至
32
中任一项所述的方法，其中所述受试者患有以下或具有患有以下中的一种或多种的风险：青光眼
、
糖尿病视网膜病变
、
视网膜缺血和视神经损伤
。34.
根据权利要求
18
至
32
中任一项所述的方法，其中治疗包括预防视网膜神经节细胞胞体和视网膜神经节调用轴突中的一种或两种的减少
。35.
根据权利要求
18
至
34
中任一项所述的方法，其中治疗包括预防视力丧失
。36.
一种药物组合物，其包括：多核苷酸和载体，其中所述多核苷酸包括视网膜神经节细胞启动子并编码钙
‑
钙调蛋白依赖性激酶
(CaMK)。37.
根据权利要求
36
所述的药物组合物，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
、
或突触蛋白1启动子
、
或神经丝重启动子
、
或
Thy
‑1细胞表面抗原启动子
。38.
根据权利要求
36
所述的药物组合物，其中所述视网膜神经节细胞启动子包括
γ
‑
突触核蛋白启动子
。39.
根据权利要求
36
至
38
中任一项所述的药物组合物，其中所述载体包括病毒载体
。40.
根据权利要求
39
所述的药物组合物，其中所述载体包括腺相关载体
。41.
根据权利要求
36
至
40
中任一项所述的药物组合物，其中所述
CaMK
选自
CaMKI、CaMKII
和
CaMKI...
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