一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为FCPR16，其结构式为：

Application of a phosphodiesterase 4 inhibitor

The invention discloses an application of phosphodiesterase 4 inhibitor, the phosphodiesterase 4 inhibitor is FCPR16, and its structure is:

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用。
技术介绍
帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)是一种中枢神经系统退行性疾病，多发生于中、老年人群，随着社会人口老龄化现象加剧，PD给患者自身以及家庭的生活质量已经带来严重的影响。该疾病主要病理特征是黑质多巴胺神经元进行性丢失，进一步导致纹状体内多巴胺含量减少。导致这一疾病的确切机制尚未明确，现有研究普遍认为与环境因素、线粒体功能障碍、遗传因素、氧化应激、基因突变、神经毒性、炎症以及自噬等有关，也可能是由多种因素共同作用的结果。PD的主要临床表现是肌强直、进行性运动迟缓、静止性震颤以及姿势步态障碍等。该疾病目前尚未找到有效的治疗药物以及方法，现有的治疗手段主要以药物治疗为主，辅以脑深部电刺激细胞移植以及基因治疗等。PD的症状和体征能够被提高多巴胺功能的药物缓解，其中代表性药物是左旋多巴，但是左旋多巴出现的一系列副作用限制了它的广泛应用。更令人失望的是，如果长期使用，左旋多巴可能损害神经元，加速神经元的凋亡。所以探索PD发生发展的机制以及寻找最佳的PD治疗策略具有非常重大的意义。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDEs)是催化水解细胞内极其重要的第二信使cAMP和cGMP的酶超级家族，在调节体内cAMP和cGMP水平、参与多种疾病的过程等方面发挥着至关重要作用。PDE4是特异性催化水解cAMP的酶。近年来，临床前实验研究表明抑制中枢神经系统PDE4具有显著的神经保护作用。然而传统PDE4抑制剂如Rolipram可产生严重的不良反应，其中恶心、呕吐最为突出，患者顺应性差，导致其无法进入临床使用。因此，保证药物有效、降低药物不良反应是开发PDE4抑制剂类抗抑郁药的瓶颈。FCPR16是个新型的PDE4抑制剂，与传统的PDE4抑制剂如Rolipram相比，FCPR16抑制PDE4的IC50值明显低于对照化合物Rolipram，即其对PDE4的酶抑制活性较Rolipram更强。同时，FCPR16对PDE4D7这一亚型表现出了较高的选择性，即对PDE4D亚型的选择性较高。最明显的优势是FCPR16具有很低的致致呕吐潜能，显示出极好的临床应用价值。现有技术中已对该化合物进行了公开，参见Developmentofhighlypotentphosphodiesterase4inhibitorswithanti-neuroinflammationpotential:Design,synthesis,andstructure-activityrelationshipstudyofcatecholamidesbearingaromaticrings.EurJMedChem.2016;124:372-379.但是并未公开其在帕金森病治疗上的用途。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供新型PDE4抑制剂FCPR16在抗帕金森病药物上的应用，其对PD的运动障碍具有很好的效果；还提供了新型PDE4抑制剂FCPR16在修复多巴胺能神经元损伤中的应用。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，磷酸二酯酶4抑制剂为FCPR16，其结构式为：；FCPR16应用于预防或治疗帕金森病的药物中，或者应用于制备用于修复多巴胺能神经元损伤的药物中。为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：上述的FCPR16应用于制备用于修复因帕金森病造成的脑神经元损伤的药物中。上述的药物中包含FCPR16化合物或者其药物可接受盐。上述的药物的给药方式为注射制剂、口服制剂或外用制剂。上述的药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。与现有技术相比，本专利技术的PDE4D抑制剂FCPR16应用于抗帕金森病药物中，其在制备治疗PD药物中的用途属于首次公开，而且其对PD的运动障碍具有很好的效果；还提供了新型PDE4抑制剂FCPR16在修复多巴胺能神经元损伤中的应用，其能够修复多巴胺能神经元的退行性变或细胞凋亡或氧化损伤。附图说明图1为FCPR16在悬挂实验(A)及爬杆实验(B)中对MPTP诱导的帕金森病模型小鼠运动功能的影响；图2为FCPR16在转棒实验中对MPTP诱导的帕金森病模型小鼠运动功能的影响；图3为FCPR16对MPTP诱导的帕金森病模型小鼠自主活动的影响；图4为FCPR16在悬挂实验(A)及爬杆实验(B)中对PD转基因小鼠运动功能的影响；图5为FCPR16在转棒实验中对PD转基因小鼠运动功能的影响；图6为流式细胞术检测FCPR16对MPP+造模后SH-SY5Y细胞凋亡的影响；图7为FCPR16对MPP+造模后对SH-SY5Y细胞内ROS水平的影响。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，磷酸二酯酶4抑制剂为FCPR16，其结构式为：；FCPR16应用于预防或治疗帕金森病的药物中。或者应用于制备用于修复多巴胺能神经元损伤的药物中；所制备的药物用于能够修复多巴胺能神经元的退行性变或细胞凋亡或氧化损伤。实施例中，药物中包含FCPR16化合物或者其药物可接受盐。实施例中，药物的给药方式为注射制剂、口服制剂或外用制剂。实施例中，药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。下面通过实验证实PDE4D抑制剂FCPR16的抗帕金森病以及修复多巴胺能神经元损伤上的作用。实验1.FCPR16对MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)诱导的PD模型小鼠运动功能的改善作用实验动物及给药处理：选取72只10周龄的雄性C57BL/6小鼠，适应环境两周，体重为(20-25)g，每天接受12h光照/12h黑暗。实验室温度20±2℃，湿度60%，动物可以自行摄取标准饲料和清洁用水。实验动物遵守国际实验动物伦理学要求。将小鼠随机分为6组，每组12只，空白对照(control)组、MPTP组、低剂量组(1.25mg/kgFCPR16＋MPTP)、中剂量组(2.5mg/kgFCPR16＋MPTP)、高剂量组(5.0mg/kgFCPR16＋MPTP)、阳性药对照组(25.0mg/kg左旋多巴＋MPTP)，称重和记录体重。实验的第一天，低剂量组、中剂量组、高剂量组小鼠按体重10ml/kg的容积分别灌胃0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml的FCPR16溶液，使药物作用浓度为1.25mg/kg、2.5mg/kg和5.0mg/kg的FCPR16。以上溶液的溶剂都为0.5%CMC-Na溶液，实验的第二天至第六天，低剂量组、中剂量组和高剂量组先用FCPR16灌胃，其余组灌胃等容积的0.5%CMC-Na溶液。1h后MPTP组、低剂量组、中剂量组、高剂量组和阳性对照组均腹腔注射30mg/kgMPTP，空白组腹腔注射等容量的生理盐水，连续5天。实验第七天至第十五天，阳性对照组小鼠按体重10ml/kg的容积灌胃2.5mg/kg的左旋多巴溶液，溶剂为0.5%CMC-Na溶液。实验第十六天，即MPTP末次注射第十天，取各组小鼠进行行为学实验。自主活动实验(openfield)：自制30cm×30cm×15cm的木盒，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的磷酸二酯酶4抑制剂为FCPR16，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的磷酸二酯酶4抑制剂为FCPR16，其结构式为：；所述的FCPR16应用于预防或治疗帕金森病的药物中，或者应用于制备用于修复多巴胺能神经元损伤的药物中。2.根据权利要求1所述的一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的药物中包含FC...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐澜迪，
申请(专利权)人：广州兰晟健智医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44