取代的N‑酰基苯胺及其使用方法技术

本发明专利技术一般地涉及取代的N‑酰基苯胺及其使用方法，更特别地涉及式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐及其用途。

N substituted ACYLANILIDES and method of use thereof

【技术实现步骤摘要】
取代的N-酰基苯胺及其使用方法本申请是2007年8月24日提交的专利技术名称为“取代的N-酰基苯胺及其使用方法”的中国专利申请200780039648.8的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2006年8月24日提交的美国临时申请系列号60/839665和2007年4月16日提交的US临时申请系列号60/907749的利益，并要求2006年8月28日提交的美国专利申请11/510844和2006年8月28日提交的PCT国际申请PCT/US06/33490的优先权，这些申请以其全部通过引用结合于此。专利
本专利技术提供取代的N-酰基苯胺化合物及其在治疗个体的多种疾病或病症中的用途，所述疾病或病症特别包括肌萎缩疾病和/或病症或者骨相关疾病和/或病症。专利技术背景雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过其内源性雄激素活性介导雄性性发育和性功能的诱导。雄激素通常被称为雄性性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的类固醇，或者可以在实验室中合成。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括雄性性征如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生和雄性毛发模式的产生和维持(Matsumoto,Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75(1994))。内源性类固醇雄激素包括睾酮和双氢睾酮(“DHT”)。睾酮是睾丸分泌的主要类固醇，而且是在雄性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮由5-α还原酶转化为DHT。DHT因此被认为是大多数雄激素作用的胞内介质(Zhou等,Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯基丙酸酯(phenylpropionate)、环戊基丙酸酯(cyclopentylpropionate)、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素，例如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等,"7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT):TheOptimalAndrogenForMaleContraception,"Ann.Med.,25:199-205(1993)("Sundaram")。因为AR参与雄性性发育和性功能，所以AR是实现雄性避孕或其它形式的激素替代疗法的靶标。世界人口增长和计划生育的社会意识已经促进了大量的避孕研究。避孕无论如何都是个困难的课题。它伴有文化和社会的烙印、牵涉宗教，而最确定的是它伴有重要的健康关切。当该课题的焦点集中在雄性避孕时，情况只会恶化。尽管存在合适的避孕器具，但历史上，社会还是期望妇女作出避孕决定并承担后果。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的主要压力。妇女有许多选择，从临时的机械器具(例如海绵和子宫帽)到临时的化学方法(例如杀精子药)。还有一些可支配的更持久的选择，例如物理装置包括宫内节育器和宫颈帽，以及更持久的化学处理，例如避孕丸和皮下埋植剂。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。不过，由于降低性敏感度，干扰性自发，并很有可能因破裂或使用不当而导致怀孕，所以许多男子不喜欢使用避孕套。输精管切除术也不受青睐。如果有更方便的控制生育的方法供男子使用，特别是在性行为之前无需准备活动的长期方法，那么此类方法就能显著地增加男子承担更多避孕责任的可能性。雄性类固醇(例如睾酮及其衍生物)的给药在这方面显得特别有潜力，因为这些化合物具有组合的抑制促性腺激素和代替雄激素的性质(Steinberger等人，"EffectofChronicAdministrationofTestosteroneEnanthateonSpermProductionandPlasmaTestosterone,FollicleStimulatingHormone,andLuteinizingHormoneLevels:APreliminaryEvaluationofaPossibleMaleContraceptive",FertilityandSterility28:1320-28(1977))。长期给药大剂量的睾酮完全停止精子的产生(无精子)或将精子减少至很低的水平(精子减少)。造成不育所需的抑制精子产生的程度还不清楚。然而，世界卫生组织最近的一篇报道显示，每周肌内注射庚酸睾酮造成98％的接受治疗的男性无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(WorldHealthOrganizationTaskForceonMethodsAndRegulationofMaleFertility，"ContraceptiveEfficacyofTestosterone-InducedAzoospermiaandOligospermiainNormalMen,"FertilityandSterility65:821-29(1996))。已经开发出多种睾酮酯，它们在肌内注射后被吸收得更慢，由此产生更大的雄激素效应。庚酸睾酮是这些酯类中使用最广泛的。尽管庚酸睾酮在确定激素药剂用于雄性避孕的可行性方面有很大价值，但是它具有几个缺点，包括需要每周注射和在肌肉内注射后立即出现睾酮的超生理性最高水平(Wu,"EffectsofTestosteroneEnanthateinNormalMen:ExperienceFromaMulticenterContraceptiveEfficacyStudy,"FertilityandSterility65:626-36(1996))。雄性和雌性的骨矿物质密度(BMD)都随着年龄而降低。骨矿物质含量(BMC)和BMD降低的量与骨强度的减小相关，并容易使患者骨折。骨质疏松症是全身性骨骼疾病，其特征是骨量少、骨组织退化并导致骨脆弱(bonefragility)和骨折敏感性增加。在美国，该病症影响超过0.25亿人口，每年造成超过130万例骨折，包括每年50万例脊柱骨折、25万例髋骨折、24万例腕骨骨折。髋骨折是骨质疏松症最严重的后果，其中5-20％的患者在一年内死亡，超过50％的存活者残疾。老人罹患骨质疏松症的风险最大，因此，随着人口老龄化，预计该问题会显著增加。在接下来的60年内，全世界的骨折发生率预计将增加三倍，而一项研究估计，2050年世界上将有450万例髋骨折。妇女罹患骨质疏松症风险比男性更大。在绝经期后的五年中，妇女骨丢失急剧加速。增加风险的其它因素包括吸烟、酒精滥用、久坐的生活习惯和低的钙摄入。然而，骨质疏松症也经常发生于男性身上。十分确定，男性的骨矿物质密度随着年龄而减少。骨矿物质含量和密度的降低与骨强度的减小相关并容易造成骨折。性激素在非生殖组织中的多效性作用的潜在的分子机制仅仅刚开始为人们所认识，但是，清楚的是，生理浓度的雄激素和雌激素在维持整个生命周期中的骨稳态上起重要作用。因此，出现雄激素和雌激素剥夺时，结果是骨重建速度增加，这使吸收和成形的平衡倾向吸收，这导致全身性的骨量丢失。在男性，成熟期性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及由雄激素的外周芳构化产生的本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式(I)的结构表示的化合物、其旋光异构体、其药学上可接受的盐或它们的任意组合在制备用于治疗有此需要的个体的肌营养不良症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作或减少其发病的药物中的用途：

【技术特征摘要】
2006.08.24 US 60/839,665;2006.08.28 US PCT/US2006/1.由式(I)的结构表示的化合物、其旋光异构体、其药学上可接受的盐或它们的任意组合在制备用于治疗有此需要的个体...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·多尔顿，D·D·米勒，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US