N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一类N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一类具有下述结构通式的N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物，在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。

N (4 chlorophenyl) uses 3 hydroxy 2 naphthalene acylamides

The invention relates to a class of N (4 chlorophenyl) 3 hydroxy 2 naphthalene carboxamides and their use. Specifically, the invention relates to a class has the following structure general formula N (4 chlorophenyl) 3 hydroxy 2 naphthalene carboxamides, used in the preparation of medicaments for preventing and / or treatment of osteoclast activity caused by abnormal disease in.

【技术实现步骤摘要】
N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物的用途
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。
技术介绍
破骨细胞来源于骨髓造血干细胞中的单核前体细胞，在细胞因子如巨噬细胞集落刺激因子和核因子κB受体活化因子配体的调节下分化形成活化的破骨细胞，行使骨吸收的功能。破骨细胞活性异常将导致多种疾病如癌症骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破坏。绝大部分乳腺癌、前列腺癌骨转移表现为溶骨性缺损，转移的癌细胞分泌大量刺激破骨细胞活化的因子，促进破骨细胞的骨吸收作用，破坏骨的形成与吸收之间的平衡从而表现为溶骨性骨缺损。可以通过抑制破骨细胞活性，阻断病理性骨溶解而起治疗作用。目前临床上用于治疗乳腺癌骨转移的药物主要是双磷酸盐及RANKL抗体药物，如帕米膦酸二钠等，其机制是因为可以抑制破骨细胞分化以及促进破骨细胞及癌细胞的凋亡，但用药不便，使用后还会出现额骨坏死现象，并抑制骨形成；抗体药物RANKL抑制剂Denosumab2010年已经于美国上市，批准用于骨质疏松症的治疗和乳腺癌骨转移瘤治疗的临床研究，但抗体药物因价格昂贵等因素临床应用受到一定限制。骨质疏松患者骨组织的破骨细胞形成远远多于常人，从而导致骨吸收作用过度活跃，这是骨质疏松的重要病理机制之一临床上有多种抑制破骨细胞形成的骨质疏松治疗药物，但多数药物对骨质疏松的作用依然有限，而且部分药物毒副作用较大，不良反应较多。如双膦酸盐类生物副作用如前所述；雌激素及选择性雌激素受体调节剂主要针对绝经初期的女性，且具有增加深静脉血栓形成的风险等；降钙素类似物可能导致过敏反应。因此寻找更高效特异的破骨细胞抑制剂用于治疗破骨细胞异常导致的相关疾病具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途；所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物具有如下结构：其中，R1不存在或R1为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R2不存在或R2为苯环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；优选地，R1不存在或为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基：羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R2不存在或R2为苯环上的一个或多个选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基；更优选地，R1不存在或为萘环上的1～2个独立选自如下的取代基：羟基、甲基、乙基、甲氧基、氰基；R2不存在或R2为苯环上的1～2个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、甲基、甲氧基；本专利技术中所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氯；进一步优选地，N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物选自如下具体的化合物：所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物可以参考德国专利公开号为DE573723的专利进行制备。所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物也可以按照如下方法进行制备：将化合物a溶解到二氯亚砜中，加热回流1～2h，将二氯亚砜旋干后，用二氯甲烷溶解，再加入化合物b和三乙胺，室温搅拌4～6小时后，过滤得到本专利技术所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物(即式I所示化合物)，反应式如下：其中，R1和R2的定义如前所述。附图说明图1为不同浓度(1μM，5μM，10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)(简称nAS-E)干预骨髓破骨前体细胞破骨分化后，通过TRAP对破骨细胞进行染色的结果；图2为不同浓度(1μM，5μM，10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)干预骨髓破骨前体细胞破骨分化后，通过甲苯胺蓝对骨片进行染色，并统计骨吸收的面积。图3为不同浓度(5μM，10μM)的N-(4-氯苯基)--3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物1)对破骨分化及破骨行使功能时关键基因NFATc1，TRAP，V-ATPase2，CathepsinK的mRNA表达水平的影响。M-CSF和RANKL是破骨细胞形成的关键因子，分别为：巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(ReceptorActivatorforNuclearFactor-κBLigand，RANKL)。***代表显著性差异。具体实施方式以下实施例对本专利技术做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本专利技术的保护范围。制备实施例实施例1化合物1～8化合物1～8均为现有技术中已知的化合物，可通过购买或参照现有文献制备得到。其中：化合物1，CAS号为：92-78-4，购买自TCI；化合物2参照中国专利公开CN105461583A制备；化合物3参照德国专利公开DE573723制备；化合物4参照专利公开WO2010/48302A1制备；化合物5参照论文IndiaJournalofChemistry-SectionBOrganicandMedicinalChemistry,2008,vol.47,1587-1590制备；化合物6参照德国专利公开DE573723制备；化合物7和化合物8参照论文AnalyticalChemistry,1994,vol.66,1347-1353制备。实施例2N-(4-氯苯基)-4-氰基-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物9)将4-氰基-3-羟基-2-萘甲酸(213mg，1mmol)溶解到二氯亚砜(2mL)中，加热回流1小时，将二氯亚砜旋干后，用二氯甲烷溶解，再加入4-氯苯胺(140mg，1.1mmol)和三乙胺(1mL)，室温搅拌4小时后，过滤得产物321mg(产率99％)。熔点：256-257℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.91(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.5,136.7,135.2,134.7,131.3,130.1,128.8,128.4,125.3,124.8,122.8,122.4,119.6,116.0,93.0.实施例3N-(4-氯苯基)-4-羟基-3-羟基-2-萘甲酰胺(化合物10)合成方法参照实施例2，将“4-氰基-3-羟基-2-萘甲酸(1mmol)”替换为“3,4-二羟基-2-萘甲酸(1mmol)”，收率17％。熔点：165-166℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.78(s,1H),9.42(s,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途，所述N‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基‑2‑萘甲酰胺类化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一类N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物在制备预防和/或治疗破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途，所述N-(4-氯苯基)-3-羟基-2-萘甲酰胺类化合物具有如下结构：其中，R1不存在或R1为萘环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R2不存在或R2为苯环上的一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R1不存在或为萘环上的一个或多个独...

【专利技术属性】
技术研发人员：江敏，徐醒，邓廉夫，
申请(专利权)人：上海市伤骨科研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31