作为CXCR3受体调节剂的(R)‑2‑甲基‑哌嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物

As CXCR3 receptor modulators (R) 2 methyl piperazine derivatives

The present invention relates to compounds of formula (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CXCR3受体调节剂的(R)-2-甲基-哌嗪衍生物本专利技术是关于式(I)的新颖(R)-2-甲基-哌嗪衍生物及其作为医药的用途。本专利技术亦是关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为CXCR3受体调节剂的用途。趋化因子受体是一组以高亲和力结合肽趋化因子配体的G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化因子受体的主要功能是在休眠条件下以及在发炎期间引导白血球运动至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖先的作用。趋化因子受体CXCR3是结合至发炎性趋化因子CXCL9的G蛋白偶联受体(初始称为MIG、干扰素-γ[INF-γ]诱导的单核因子)、CXCL10(IP-10，INF-γ-诱导蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-诱导的T细胞α化学引诱剂)。CXCR3主要表现于活化T辅助细胞1型(Th1)淋巴球，但亦存在于天然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞及B淋巴球的子组上。三种CXCR3配体主要在发炎性条件下表现，极少在健康组织中表现。例如暴露于发炎性细胞因子(例如干扰素-γ或TNF-α)后可表现CXCR3配体的细胞包括各种各样的基质细胞(例如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞)，且亦包括造血细胞(例如巨噬细胞及单核球)。CXCR3与其配体(在下文中称为CXCR3轴)的相互作用涉及引导受体携载细胞至体内的特定位置、具体地至发炎、免疫损伤及免疫功能失调的位点且亦与组织损害、细胞凋亡的诱导、细胞生长及血管生成抑制相关联。CXCR3及其配体上调且高度表现于各种各样的病理情况中，包括自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化、神经变性及癌症。CXCR3轴在自体免疫病症中的作用已由若干临床前及临床观察结果证实。其中发炎性病变的组织学分析或患者的血清含量揭示CXCR3配体含量升高或CXCR3阳性细胞的数量增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、多发性硬化(MS)、发炎性肠病(IBD；包含克罗恩氏病(Crohn’sdisease)及溃疡性结肠炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.ImmunolCellBiol2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.ExpCellRes2011,317,620；Lacotte,S.、Brun,S.、Muller,S.及Dumortier,H.AnnNYAcadSci2009,1173,310)。由于CXCR3配体的表现在健康组织中极低，因此上文所列举的相关证据强烈地表明CXCR3在人类自体免疫疾病中的作用。利用CXCR3缺陷小鼠(缺乏CXCR3配体中的一者或使用阻断CXCR3或其配体中的一者的功能的抗体的小鼠)的临床前疾病模型进一步证实CXCR3轴在免疫病理学中的作用。例如，已显示缺乏CXCR3或CXCR3配体CXCL9的小鼠在狼疮性肾炎的模型中显示降低的病理学(Menke,J.等人，JAmSocNephrol2008,19,1177)。在肾炎的另一形式间质性膀胱炎的动物模型中，施用阻断CXCL10功能的抗体显示降低环磷酰胺诱导的膀胱炎的病理学(Sakthivel,S.K.等人，JImmuneBasedTherVaccines2008,6,6)。类似地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中利用抗体阻断CXCL10降低病理学(Mohan,K.及Issekutz,T.B.JImmunol2007,179,8463)。类似地，在发炎性肠病的鼠科动物模型中，针对CXCL10的阻断抗体将在治疗性环境中防止病理学(Singh,U.P.等人，JInterferonCytokineRes2008,28,31)。此外，利用来自CXCR3缺陷小鼠的组织实施的实验表明CXCR3在乳糜泻(另一种自体免疫型病症)中的作用(Lammers,K.M.等人，Gastroenterology2008,135,194)。与CXCR3轴的升高表现相关联的发炎疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、气喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.ImmunolCellBiol2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.ExpCellRes2011,317,620)。一个研究已显示，在患有COPD的吸烟者的肺中与健康个体相比CXCR3阳性细胞增加，且在患有COPD的吸烟者的支气管上皮呈现CXCR3-配体CXCL10的免疫反应性，但在吸烟及不吸烟对照个体的支气管上皮中未呈现(Saetta,M.等人，AmJRespirCritCareMed2002,165,1404)。该等发现表明，CXCR3轴可涉及患有COPD的吸烟者的外周气道中发生的免疫细胞募集。与该等观察结果一致，COPD的临床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中香烟烟雾诱导的急性肺炎衰减(Nie,L.等人，RespirRes2008,9,82)。在动脉粥样硬化的一个研究中，在动脉粥样硬化病变内在所有T细胞上皆发现CXCR3表现。CXCR3配体CXCL9、CXCL10及CXCL11皆在与该等病变相关的内皮细胞及平滑肌细胞中发现，此表明该等涉及在动脉粥样硬化形成期间在血管壁病变内观察到的CXCR3阳性细胞、具体地活化T淋巴球的募集及滞留(Mach,F.等人，JClinInvest1999,104,1041)。临床前研究进一步支持CXCR3在动脉粥样硬化发展中的作用。在缺乏ApoE的小鼠中CXCR3遗传缺失在腹部大动脉内产生显著降低的动脉粥样硬化病变发展(Veillard,N.R.等人，Circulation2005,112,870)。CXCR3轴的关键作用亦已在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中表明(Groom,J.R.及Luster,A.D.ExpCellRes2011,317,620)。临床前，CXCR3缺陷小鼠显示显著耐同种异体移植物排斥性(Hancock,W.W.等人，JExpMed2000,192,1515)。CXCR3配体血浆浓度亦与各种各样的肝脏病理(包括人类的肝硬化及纤维化)正相关(Tacke,F.,等人，LiverInt2011,31,840)。在肿瘤学领域中，已建议阻断CXCR3轴帮助限制癌症细胞转移扩散。例如，施用小分子CXCR3受体拮抗剂AMG487可限制肿瘤细胞至肺的转移(Pradelli,E.等人，IntJCancer2009,125,2586)。CXCR3在调控B细胞慢性淋巴球性白血病(CLL)中的作用的功能证据已由Trentin及合作者报导(Trentin,L.等人，JClinInvest1999,104,115)。在中枢神经系统中，阻断CXCR3轴可具有有益作用且防止神经变性。CXCL10在CNS中的表现增加已在局部缺血、阿兹海默氏病(Alzheimer’sdisease)、多发性硬化(MS)及人类免疫缺陷病毒(HIV)-脑炎中证明。例如，离体实验已显示与源自野生型小鼠的组织相比，源自CXCR3或CXCL10缺陷小鼠的组织的神经元细胞死亡在神经毒性NMDA治疗之后减少(vanWeering,H.R.等人，Hippocampus本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.15 EP PCT/EP2015/0506911.一种式(I)化合物，其中R1表示(C1-4)烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羟基-(C1-4)烷基或-C(O)NH2；及R2表示(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基或(C1-2)氟烷基；或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示(C1-4)烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基或羟基-(C1-4)烷基；及R2表示(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基或(C1-2)氟烷基；或其盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基-甲基或1-羟基-乙基；及R2表示环丙基、乙氧基或三氟甲基；或其盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示(C1-4)烷基、(C1-2)烷氧基-(C1-2)烷基、羟基-(C1-4)烷基或-C(O)NH2；及R2表示(C1-2)氟烷基；或其盐。5.如权利要求1、2或4中任一项所述的化合物，其中R1表示(C1-4)烷基；或其盐。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1表示乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；或其盐。7.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物，其中R2表示(C3-6)环烷基；或其盐。8.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物，其中R2表示(C1-4)烷氧基；或其盐。9.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物，其中R2表示(C1-2)氟烷基；或其盐。10.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-(2-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-[1,2,4]三唑-3-甲酰胺；2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-甲氧基甲基-[1,2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊娃·卡洛夫，伊曼纽尔·梅耶，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH