作为CFTR调节剂的巨环制造技术

本发明专利技术是关于式(I)的巨环化合物其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4及X如说明书中所描述；其制备；其医药学上可接受的盐；及其用作药剂的用途；含有一或多种式(I)化合物的医药组合物；以及尤其其用作CFTR的调节剂的用途。用作CFTR的调节剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Rev.2020,29(156):190068))及干眼病(Flores,FASEB J.2016,30(5):1789
‑
1797)。
[0005]CFTR调节剂及其组合可通过在活体外培养的重组及一级细胞系统中评定其促进突变CFTR的迁移及功能的能力来发现且优化。此类系统中的活性预测CF患者中的活性。
[0006]WO2019/161078公开作为囊肿纤维化的调节剂的巨环，其中所述巨环一般为包含与其他芳族基团连接的(吡啶
‑
羰基)
‑
氨磺酰基部分的15元巨环。包括化合物阿比西丁(Apicidin)(CAS：183506
‑
66
‑
3)的巨环四肽(12元或13元)已提议作为用于治疗CF的可能药剂(Hutt DM等人ACS Med Chem Lett.2011；2(9):703
‑
707.数位对象标识符：10.1021/ml200136e)。WO2020/128925公开能够调节CFTR的活性的巨环，其中所述巨环包含视情况经取代的二价N
‑
(吡啶
‑2‑
基)吡啶基
‑
磺酰胺部分。CFTR的非巨环CFTR校正剂及/或增强剂已例如公开于以下中：WO2011/119984、WO2014/015841、WO2007/134279、WO2010/019239、WO2011/019413、WO2012/027731、WO2013/130669、WO2014/078842及WO2018/227049、WO2010/037066、WO2011/127241、WO2013/112804、WO2014/071122及WO2020/128768。此外，特定巨环可发现作为筛选化合物，其中为所述巨环之一部分的亚苯基始终未经取代(CAS登记号：CAS
‑
2213100
‑
89
‑
9、CAS
‑
2213100
‑
96
‑
8、CAS
‑
2213100
‑
99
‑
1、CAS
‑
2213101
‑
02
‑
9、CAS
‑
2213101
‑
04
‑
1、CAS
‑
2213101
‑
06
‑
3、CAS
‑
2213101
‑
08
‑
5、CAS
‑
2213101
‑
09
‑
6、CAS
‑
2213101
‑
19
‑
8、CAS
‑
2213101
‑
24
‑
5、CAS
‑
2215788
‑
95
‑
5、CAS
‑
2215788
‑
98
‑
8、CAS
‑
2215789
‑
01
‑
6、CAS
‑
2215789
‑
02
‑
7、CAS
‑
2215789
‑
09
‑
4、CAS
‑
2215789
‑
15
‑
2、CAS
‑
2215789
‑
20
‑
9、CAS
‑
2215789
‑
24
‑
3、CAS
‑
2215789
‑
35
‑
6、CAS
‑
2215789
‑
37
‑
8、CAS
‑
2215946
‑
94
‑
2、CAS
‑
2215947
‑
04
‑
7、CAS
‑
2215947
‑
13
‑
8、CAS
‑
2215947
‑
24
‑
1、CAS
‑
2215947
‑
34
‑
3、CAS
‑
2215947
‑
44
‑
5、CAS
‑
2215947
‑
51
‑
4、CAS
‑
2215947
‑
64
‑
9、CAS
‑
2215947
‑
68
‑
3、CAS
‑
2215947
‑
78
‑
5、CAS
‑
2215947
‑
91
‑
2、CAS
‑
2215954
‑
57
‑
5、CAS
‑
2216342
‑
34
‑
4、CAS
‑
2216342
‑
78
‑
6、CAS
‑
2216342
‑
86
‑
6、CAS
‑
2216343
‑
03
‑
0、CAS
‑
2216343
‑
09
‑
6、CAS
‑
2216343
‑
14
‑
3、CAS
‑
2216343
‑
18
‑
7、CAS
‑
2216343
‑
24
‑
5、CAS
‑
2216343
‑
32
‑
5、CAS
‑
2216343
‑
38
‑
1、CAS
‑
2216343
‑
45
‑
0、CAS
‑
2216343
‑
53
‑
0、CAS
‑
2216343
‑
59
‑
6、CAS
‑
2216343
‑
64
‑
3、CAS
‑
2216343
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中X表示
‑
CR
X1
R
X2
，其中R
X1
及R
X2
与其所连接的碳原子一起形成环，该环为：C3‑6‑
环烷
‑
1,1
‑
二基；与苯环稠合的C5‑6环烷
‑
1,1
‑
二基；C3‑6环烷
‑
1,1
‑
二基，其中该C3‑6环烷
‑
1,1
‑
二基独立地经C1‑3烷氧基、氟或羟基单取代；或经氟二取代；C4‑6杂环烷
‑
二基，其中该C4‑6杂环烷
‑
二基含有一个环氮原子，其中当具有自由价时该氮未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基及
‑
COO
‑
C1‑3烷基；或C4‑6杂环烷
‑
二基，其中该C4‑6杂环烷
‑
二基含有一个环氧原子；R
X1
及R
X2
两者独立地表示C1‑4烷基；或R
X1
表示氢，及R
X2
表示氢；C1‑6烷基；C1‑4氟烷基；C3‑6环烷基；C1‑3烷基，其中该C1‑3烷基经以下单取代羟基；C1‑4烷氧基；
‑
L
X1
‑
C3‑6环烷基，其中该C3‑6环烷基未经取代或经氟二取代；且其中L
X1
独立地表示直接键或氧；C4‑6杂环烷基，其中该C4‑6杂环烷基含有一个环氧原子；
‑
NR
N1
R
N2
，其中R
N1
及R
N2
与氮一起形成4元至6元包含氮原子的碳环，其中该环经氟单取代或二取代；部分芳族双环，其为
或
‑
L
X2
‑
Ar
X2
，其中L
X2
独立地表示直接键、C1‑3亚烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
*或
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑2亚烷基
‑
*；其中星号指示与基团Ar
X2
连接的键；及Ar
X2
独立地表示芳基或5元至10元杂芳基；其中该基团Ar
X2
独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基；C1‑3烷氧基；卤素；C3‑6环烷基；C1‑3氟烷基；及Ar
X3
，其中Ar
X3
独立地表示苯基或5元或6元杂芳基；其中该基团Ar
X3
独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基
‑
C2‑3烷基、C3‑5环烷基、C1‑3氟烷基及卤素；及R1独立地表示氢；
‑
C1‑8烷基；
‑
C2‑6烷基，其中该C2‑6烷基经羟基或C1‑4烷氧基单取代；
‑
C1‑6烷基，其中该C1‑6烷基经R
11
单取代；其中R
11
独立地表示含有一个或两个环杂原子的饱和5元或6元杂环烷基，其中所述杂原子是独立地选自氮及氧，其中该5元或6元杂环烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、卤素及苯甲基；C3‑6环烷基，其中该C3‑6环烷基未经取代或经C1‑4烷氧基单取代；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、卤素、氰基及吗啉
‑4‑
基；苯甲氧基；螺环片段，其为饱和双环，其为或部分芳族双环，其为
或片段表示杂环，其为其中R
X
表示氢；C1‑4烷基；C3‑6环烷基；C1‑4烷基，其中该C1‑4烷基经C3‑4环烷基单取代；C2‑4烷基，其中该C2‑4烷基经羟基或C1‑3烷氧基单取代；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、氰基或卤素；其中R
SX1
表示氢或
‑
CO
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
CO
‑
R
OX1
或
‑
SO2‑
R
OX1
；其中R
OX1
独立地表示C1‑4烷基；C1‑3烷基，其中该C1‑3烷基经C1‑3烷氧基、四氢吡喃基、吗啉
‑4‑
基、苯基、10元杂芳基或
‑
NR
ONX1
R
ONX2
单取代，其中R
ONX1
及R
ONX2
独立地表示氢或C1‑3烷基；四氢吡喃基；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、氰基或卤素；或结构(R
X
‑
A
)的基团：其中(A)表示与苯基稠合的非芳族5元或6元环，其中环(A)包含两个独立地选自氧及氮
的杂原子；其中该环(A)独立地未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自氧代基及C1‑3烷基；或
‑
CO
‑
O
‑
R
OX2
；其中R
OX2
表示C1‑4烷基；2,2,2
‑
三氯乙基；或四氢吡喃基；R2表示C1‑4烷基；R3表示氢；C1‑6烷基；
‑
CH2‑
C3‑6环烷基；或C2‑4炔基；R4表示基团
‑
CO
‑
NH
‑
R
41
；其中R
41
表示C2‑6烷基，其经C1‑4烷氧基、C1‑4氟烷氧基或羟基单取代；C1‑3烷氧基
‑
C2‑3亚烷基
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
；
‑
CH2‑
CH2‑
C5‑6杂环烷基，其中该C5‑6杂环烷基含有一个环氧原子，其中该C5‑6杂环基未经取代、经C1‑4烷基单取代或二取代；
‑
L1‑
芳基；其中L1表示
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
*、
‑
CH2‑
CF2‑
*、
‑
CH2‑
(环丙
‑
1,1
‑
二基)
‑
*、
‑
CH(CH2‑
OH)
‑
CH2‑
*或
‑
CH2‑
CH(OH)
‑
*；其中星号指示将L1与该芳基连接的键；其中芳基表示苯基或萘基；其中该芳基未经取代、经单经取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、卤素、氰基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
甲基、C1‑3烷氧基
‑
C1‑3烷基、羟基
‑
C1‑3烷基、C2‑3炔基、吗啉
‑4‑
基、C1‑3烷基
‑
SO2‑
、5元或6元杂芳基或
‑
NR
N41
R
N42
，其中R
N41
独立地为氢或C1‑4烷基，且R
N42
为氢或C1‑4烷基；
‑
L2‑
HET；其中L2表示
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
*、
‑
CH2‑
CF2‑
*、
‑
CH2‑
(环丙
‑
1,1
‑
二基)
‑
*、
‑
CH(CH2‑
OH)
‑
CH2‑
*或
‑
CH2‑
CH(OH)
‑
*；其中星号指示将L2与HET连接的键；其中HET表示5元至10元杂芳基，其中该HET独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1‑4烷基；C1‑4烷氧基；C1‑3氟烷基；C1‑3氟烷氧基；卤素；氰基；C3‑6环烷基；C3‑6环烷基
‑
甲基；C1‑3烷氧基
‑
C1‑3烷基；羟基
‑
C1‑3烷基；C2‑3炔基；苯甲基；或苯基，其未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4氟烷氧基；
‑
CH2‑
CH2‑
HCy1，其中HCy1表示由苯环组成的部分芳族双环系，该苯环与含有一个或两个独立地选自氧及氮的杂原子的5元至7元饱和杂环稠合，其中若存在氮，当具有自由价时，该氮未经取代或经C1‑4烷基单取代；且其中该部分芳族双环系的该苯环未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、卤素或氰基；
‑
CH2‑
CH2‑
HCy2，其中HCy2表示部分芳族双环系，其是由与5元至7元饱和碳环稠合的5元杂芳基所组成；或
‑
L3‑
HCy3，其中L3表示直接键或
‑
CH2‑
；其中HCy3表示由苯环与含有一个氧原子的5元至7元饱和杂环稠合组成的部分芳族双环系；其中L3在作为该5元至7元饱和杂环的一部分的碳原子处与该基团HCy3连接；且其中该部分芳族双环系的该苯环未经取代或经C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、卤素或氰基单取代；Ar1表示5元或6元亚杂芳基，其中该5元或6元亚杂芳基未经取代；亚苯基或5元或6元亚杂芳基；其中该亚苯基或5元或6元亚杂芳基独立地经单取代、二
取代或三取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、氰基及卤素；亚苯基，其中该亚苯基与含有一个或两个氧原子的5元或6元饱和杂环稠合，其中该5元或6元饱和杂环独立地未经取代或经氟二取代；或选自亚萘基及8元至10元双环亚杂芳基的双环芳环；其中该双环芳环独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷氧基、氰基及卤素；或喹啉
‑
二基，其中该喹啉
‑
二基以相应N
‑
氧化物的形式存在；其中该喹啉
‑
二基N
‑
氧化物未经取代，或该喹啉
‑
二基N
‑
氧化物经甲基或氟单取代；及Ar2表示苯基或萘基，其中该苯基或萘基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3氟烷基、卤素、氰基、C1‑6烷氧基及C1‑3氟烷氧基；5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3氟烷基、卤素、氰基、C1‑6烷氧基及C1‑3氟烷氧基；或9元或10元杂芳基；或其医药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物也为式(I
E
)化合物：或其医药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X表示
‑
CR
X1
R
X2
，其中R
X1
及R
X2
与其所连接的碳原子一起形成环，该环为：C3‑6‑
环烷
‑
1,1
‑
二基
‑
；C5‑6环烷
‑
1,1
‑
二基
‑
，其与苯环稠合；或C3‑6环烷
‑
1,1
‑
二基
‑
，其中该C3‑6‑
环烷
‑
1,1
‑
二基经C1‑3烷氧基单取代或经氟二取代；R
X1
及R
X2
两者独立地表示C1‑4烷基；或R
X1
表示氢，及R
X2
表示氢；C1‑6烷基；
C1‑4氟烷基；C3‑6环烷基；C1‑3烷基，其中该C1‑3烷基经以下单取代羟基；C1‑4烷氧基；
‑
L
X1
‑
C3‑6环烷基，其中该C3‑6环烷基未经取代或经氟二取代；且其中L
X1
独立地表示直接键或氧；C4‑6杂环烷基，其中该C4‑6杂环烷基含有一个环氧原子；
‑
NR
N1
R
N2
，其中R
N1
及R
N2
与氮一起形成4元至6元包含氮原子的碳环，其中该环经氟单取代或二取代；
‑
L
X2
‑
Ar
X2
，其中L
X2
独立地表示直接键、C1‑3亚烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
*或
‑
C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑2亚烷基
‑
*；其中星号指示与基团Ar
X2
连接的键；及Ar
X2
独立地表示芳基或5元至10元杂芳基；其中该基团Ar
X2
独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基；C1‑3烷氧基；卤素；氰基；C3‑6环烷基；C1‑3氟烷基；及Ar
X3
，其中Ar
X3
独立地表示苯基或5元或6元杂芳基；其中该基团Ar
X3
独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基
‑
C2‑3烷基、C3‑5环烷基、C1‑3氟烷基及卤素；及R1独立地表示氢或
‑
C1‑3烷基；或X表示
‑
CR
X1
R
X2
，其中R
X1
表示氢，及R
X2
表示氢或甲基；或R
X1
及R
X2
与其所连接的碳原子一起形成环，该环为C3‑5环烷
‑
1,1
‑
二基
‑
；及R1独立地表示
‑
C4‑6烷基；
‑
C2‑6烷基，其中该C2‑6烷基经C1‑4烷氧基单取代；
‑
C3‑6烷基，其中该C3‑6烷基经苯基或苯甲氧基单取代；
‑
(CH2)
m
‑
R
11
，其中m表示整数1或2；且R
11
独立地表示含有一个或两个环氧原子的饱和5元或6元杂环烷基，其中该5元或6元杂环烷基独立地未经取代、经C1‑4烷基单取代或二取代；C3‑6环烷基，其中该C3‑6环烷基未经取代或经C1‑4烷氧基单取代；
苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、氰基或卤素；螺环片段，其为饱和双环，其为或部分芳族双环，其为或片段表示杂环，其为其中R
X
表示氢；C1‑4烷基；C3‑4环烷基；C1‑4烷基，其中该C1‑4烷基经C3‑4环烷基单取代；C2‑4烷基，其中该C2‑4烷基经羟基或C1‑3烷氧基单取代；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1‑4烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷基、C1‑3氟烷氧基、氰基或卤素；其中R
SX1
表示氢或
‑
CO
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
CO
‑
R
OX1
或
‑
SO2‑
R
OX1
；其中R
OX1
独立地表示C1‑4烷基；
C1‑3烷基，其中该C1‑3烷基经C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：