一种制备9-羰基-5-氧代-2，8-氮杂[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种9

【技术实现步骤摘要】
一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法

：
[0001]本专利技术涉及化合物的合成方法，尤其涉及化合物9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的制备方法。

技术介绍
：
[0002]与国外竞争对手相比，中国药企频受技术和资金等问题的困扰，无法有效地进行新药研制工作，只能简单重复生产或仿制国外专利过期药，产品缺乏国际竞争力，国内市场也遭受到进口西药的严重威胁，而发现先导化合物是发现创新药物的必由之路。由于新药研发周期长(8
‑
10年)、成本高(8
‑
10亿美元)，目前大多数发达国家多采用“多、快、高、省”方法—组合化学技术平台，来加快小分子药物前体研发和生产，可使新药开发周期缩短5
‑
7年，而能使该平台发挥作用的基础和摇篮正是各种高质量的模板化合物。经过多年研究，螺环类新型药物模板化合物被发现具有多种前景广阔的生物活性，但全国能收集到可供新药筛选的化合物极少，不能满足创新药物研制的需要。螺环类模板化合物文献报道较少，国内基本没有制药企业具备技术能力设计，研发和生产。而这些化学结构新颖的螺环化合物恰恰是新药研发中必不可少的。
[0003][0004]化合物9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯是我们自主设计的新颖的螺环化合物。目前合成方法没有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。我们自主设计了该新颖的螺环化合物结构，并设计合成路线，并通过不断的优化找到适合工业化生产的合成方法。该项目关键技术的突破将对我国新药研发具有重要的现实意义，并将对其发展将产生深远的影响。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的问题是国内新型螺环类模板化合物少，导致新药筛选受限。本专利技术开发一种9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的制备方法，具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的优点，可适用于工业化生产。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]一种9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的制备方法，包含以下步骤：
[0008]第一步，将1
‑
(叔丁氧羰基)
‑3‑
氮杂环丁酮(化合物1)溶入四氢呋喃中，然后加入三甲基氰硅烷，反应得到化合物叔
‑
丁基3
‑
氰基
‑3‑
(三甲基甲硅烷基氧代)吖丁并啶
‑1‑
甲
酸基酯(化合物2)；
[0009]第二步，将化合物叔
‑
丁基3
‑
氰基
‑3‑
(三甲基甲硅烷基氧代)吖丁并啶
‑1‑
甲酸基酯溶入甲醇中，加入酸,水解反应得到化合物甲基3
‑
羟基吖丁啶
‑3‑
甲酸基酯(化合物3)；
[0010]第三步，将化合物甲基3
‑
羟基吖丁啶
‑3‑
甲酸基酯溶入甲醇中，加入碱和二碳酸二叔丁酯得到化合物1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
羟基吖丁并啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯(化合物4)；
[0011]第四步，将化合物1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
羟基吖丁并啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯溶入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入碱和溴乙腈得到化合物1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
(氰基甲氧基)吖丁啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯(化合物5)；
[0012]第五步，将化合物1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
(氰基甲氧基)吖丁啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯溶入甲醇中，加入催化剂，在氢气下反应得到最终化合物9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯(化合物6)。
[0013]作为本专利技术优选的技术方案，第一步中每1个摩尔当量的化合物1加入1
‑
1.1个摩尔当量的三甲基氰硅烷。
[0014]作为本专利技术优选的技术方案，第二步中每1摩尔当量的化合物2加入2
‑
5摩尔当量的酸。
[0015]作为本专利技术优选的技术方案，第二步中的所述酸选自二氯亚砜和盐酸中的至少一种。
[0016]作为本专利技术优选的技术方案，第三步中的碱选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种。
[0017]作为本专利技术优选的技术方案，第三步中每1摩尔当量的化合物3加入1
‑
3摩尔当量的二碳酸二叔丁酯。
[0018]作为本专利技术优选的技术方案，第四步中的碱选自碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和钠氢中的至少一种。
[0019]作为本专利技术优选的技术方案，第四步中每1摩尔当量的化合物4加入1
‑
2摩尔当量的溴乙腈。
[0020]作为本专利技术优选的技术方案，第五步中的所述催化剂选自钯炭、氢氧化钯、二氧化铂和雷尼镍中的至少一种。
[0021]作为本专利技术优选的技术方案，第一步中反应的条件为温度15
‑
65℃，反应6
‑
16小时。
[0022]作为本专利技术优选的技术方案，第二步中反应的条件为温度15
‑
70℃，反应6
‑
16小时。
[0023]作为本专利技术优选的技术方案，第三步中反应的条件为温度15
‑
40℃，反应6
‑
16小时。
[0024]作为本专利技术优选的技术方案，第四步中反应的条件为温度15
‑
40℃，反应6
‑
16小时。
[0025]作为本专利技术优选的技术方案，第五步中反应的条件为15
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备9
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羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于，包含以下步骤：1)将化合物1溶入四氢呋喃中，然后加入三甲基氰硅烷，反应得到化合物2；2)将化合物2溶入甲醇中，加入酸，水解反应得到化合物3；3)将化合物3溶入甲醇中，加入碱和二碳酸二叔丁酯得到化合物4；4)将化合物4溶入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入碱和溴乙腈得到化合物5；5)将化合物5溶入甲醇中，加入催化剂，在氢气下反应得到最终化合物6；所述化合物1是1
‑
(叔丁氧羰基)
‑3‑
氮杂环丁酮，所述化合物2是叔
‑
丁基3
‑
氰基
‑3‑
(三甲基甲硅烷基氧代)吖丁并啶
‑1‑
甲酸基酯，所述化合物3是甲基3
‑
羟基吖丁啶
‑3‑
甲酸基酯，所述化合物4是1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
羟基吖丁并啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯，所述化合物5是1
‑
叔
‑
丁基3
‑
甲基3
‑
(氰基甲氧基)吖丁啶
‑
1,3
‑
二甲酸基酯，所述化合物6是9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤1)中每1个摩尔当量的所述化合物1加入1～1.1个摩尔当量的所述三甲基氰硅烷。3.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤2)中的所述酸为二氯亚砜和/或盐酸。4.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤2)中每1摩尔当量的所述化合物2加入2～5摩尔当量的所述酸。5.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤3)中的所述碱为三乙胺和/或二异丙基乙基胺。6.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤3)中每1摩尔当量的所述化合物3加入1～3摩尔当量的所述二碳酸二叔丁酯。7.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
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2，8
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氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤4)中的所述碱为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和钠氢中的至少一种。8.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
‑
氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤4)中每1摩尔当量的化合物4加入1～2摩尔当量的溴乙腈。9.根据权利要求1或2所述的一种制备9
‑
羰基
‑5‑
氧代
‑
2，8
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氮杂[3.5]壬烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征是：步骤5)中的所述催化剂为钯炭、氢氧化钯、二氧化铂和雷尼镍中的至少一种。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：金硕，吴潮波，杨生涛，杨念勇，陈俊一，高宇，徐艳，
申请(专利权)人：南通药明康德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：