【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的制备方法。
技术介绍
1、4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸是一种重要的有机合成中间体，现有技术公开的合成方法为antoine ghauch教授报道了一种利用铁粉脱卤还原，由除草剂毒萎定(4-氨基-3,5,6-三氯吡啶-2-甲酸)脱卤制备4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸(详见文献[antoine ghauch等，chemosphere,2001,43,1109–1117])，但该方法中吡啶上碳氯键的断裂几乎无选择性，导致生成的卤代副产物多，且这些副产物难以分离纯化，这也限制了该方法的应用，另外，该方法也还没有适用的中试放大的工艺路线。
2、同时，传统的取代吡啶甲酸的合成工艺制备出的游离产品，均需要对产物进行加酸游离，但加酸游离不适用于4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的合成，因为胺基的存在使其可以进一步与酸成盐，导致无法得到游离态产品。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的制备方法，合成路线简单、反应选择性好、铵盐容易处理，且易于放大生产，制备成本较低。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸，包括如下步骤：
3、步骤s1.将n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯溶解于第一有机溶剂中，并降温至0-10℃；优选地，降温至0-5℃；
4、步骤s2.向步骤s1的体系中，在搅
5、步骤s3.将步骤s2的反应体系升温至80-95℃，反应8-15h，反应完成后，将反应体系的温度降至0-15℃；优选地，降温至0-10℃；
6、步骤s4.向步骤s3的反应体系中加入第二有机溶剂，搅拌后一段时间后过滤，再对滤饼进行淋洗至淋洗液无色，收集滤饼；
7、步骤s5.将步骤s4中的滤饼溶于第三有机溶剂中，降温至0-10℃，并在搅拌状态下，滴加氨的甲醇溶液，析出硫酸铵固体；过滤反应体系，并用第三有机溶剂淋洗滤饼至淋洗液无色，收集滤液，对滤液进行后处理得到4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸。需要说明的是，该步骤中控制体系温度在0-10℃是为了进一步降低硫酸铵在第三有机溶剂中的溶解度，利于其完全析出，提高收率。
8、本专利技术的反应式如下：
9、
10、本专利技术中，既可以很好地脱除n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯的boc保护基，又可以实现氰基的同步水解，即，实现了boc保护基脱除与氰基水解在同条件下同步进行；现有技术中，boc保护基的脱除方法通常在hcl或tfa等条件下进行，而氰基的水解则通常是在浓盐酸或浓硫酸条件下进行，但是，本专利技术中，若boc保护基的脱除在hcl或tfa条件下进行时，生产的铵盐后续难以去除，因此，优选在浓硫酸条件下脱去boc保护基，且氰基在浓硫酸条件下也可以水解，不仅简化了反应步骤，其生成的铵盐还容易去除。
11、优选地，步骤s1中的第一有机溶剂选自二氧六环或环戊基甲醚。需要说明的是，本专利技术中，沸点较高的醚类溶剂均可适，所谓沸点较高是指沸点至少达到60℃。
12、优选地，步骤s1中，步骤s1中，n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯溶液的浓度为2000g/l。
13、优选地，步骤s2中，硫酸水溶液的浓度为至少2kg/l以确保氰基完全水解；n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯与硫酸的物料比为1:6～1:7。
14、优选地，步骤s4中的第二有机溶剂选自乙酸乙酯；需要说明的是，本专利技术第二溶剂选用乙酸乙酯时的析晶效果最好，选用其他有机溶剂时的析晶效果较差，例如甲叔醚、异丙醚等醚类溶剂，再如二氯甲烷、甲苯等烃类溶剂，还如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，效果均差于乙酸乙酯。
15、优选地，步骤s4中的淋洗液为乙酸乙酯或四氢呋喃；淋洗时，淋洗液液面高出固体5-10mm，一般淋洗三次即可。
16、优选地，步骤s5中的第三有机溶剂选自甲醇；本申请中，滤饼在甲醇中的溶解度好，而在其他溶剂中(例如：乙醇、异丙醇等醇类溶剂，二氯甲烷、甲苯等烃类溶剂，二氧六环、四氢呋喃、异丙醚等醚类试剂)中的溶解度较差；另外，选择第三有机溶剂时，还应当尽量避免硫酸铵在其中能溶解，即，硫酸铵在第三有机溶剂中的溶解度越低越好，综合筛选后，甲醇是最佳的第三有机溶剂。
17、优选地，步骤s5中，氨的甲醇溶液的浓度范围为3-10m，需要说明的是，氨的甲醇溶液商业化程度高，廉价易得，因此，优选采用氨的甲醇溶液。
18、优选地，步骤s5中的后处理包括在温度不高于45℃，且真空度不低于50mbar的条件进行减压浓缩。可理解地，若温度高于45℃时，容易出现羧酸甲酯化情况，因此，后处理温度不宜高于45℃，而为了保证浓缩速率，真空度不低于50mbar，若真空度过低，会导致浓缩速率慢。
19、优选地，步骤s1-s2需要在惰性气氛中进行；优选为在氮气气氛中；可理解地，反应步骤中会有大量二氧化碳和可燃性的异丁烯气体产生，需要用惰性气体将反应生产的其他导出。
20、本专利技术以n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯为原料，在浓硫酸条件下，通过控制反应体系的温度，及选择合适的第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂，简化了4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的合成方法，反应选择性好，铵盐容易处理，所用的溶剂方便易得，产品收率高，且易于放大生产，制备成本较低。
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1.一种4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中的第一有机溶剂选自二氧六环或环戊基甲醚。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，N-叔丁氧羰基-N-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯溶液的浓度为2000g/L。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，硫酸水溶液的浓度为至少2Kg/L，N-叔丁氧羰基-N-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯与硫酸的物料比为1:6～1:7。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中的第二有机溶剂选自乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中的淋洗液为乙酸乙酯或四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中的第三有机溶剂选自甲醇。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中，氨的甲醇溶液的浓度范围为3-10M。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1-S2需要在惰性气氛中进行。
...【技术特征摘要】
1.一种4-氨基-6-氯-2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中的第一有机溶剂选自二氧六环或环戊基甲醚。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯溶液的浓度为2000g/l。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，硫酸水溶液的浓度为至少2kg/l，n-叔丁氧羰基-n-(2-氯-6-氰基-4-吡啶)氨基甲酸叔丁酯与硫酸的物料比为1:6～1:7。
5.如权利要求1所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：张建水，马越，王帅，王小平，张治柳，
申请(专利权)人：南通药明康德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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