血浆激肽释放酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物和包含一种或多种所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗或预防一种或多种病况的方法，所述病况可以受益于血浆激肽释放酶的抑制，包括遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞。所述化合物是血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。浆激肽释放酶的选择性抑制剂。浆激肽释放酶的选择性抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂
[0001]专利技术背景
[0002]血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并且存在于血浆中。基因结构与因子XI的基因结构相似。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％的同源性。因子XIIa在内部I389
‑
R390键处的蛋白水解活化产生一条重链(371个氨基酸)和一条轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点被包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和Cl
‑
抑制剂)反应。令人感兴趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素显著加速抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大部分血浆激肽释放酶与HMWK形成复合物进行循环。血浆激肽释放酶裂解HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(关于综述，Coleman，R.，“Contact Activation Pathway”，Hemostasis and Thrombosis，第103
‑
122页，Lippincott Williams&Wilkins(2001)；Schmaier A.H.，“Contact Activation”，Thrombosis and Hemorrhage，第105
‑
128页(1998))。
[0003]表现出在C1
‑
酯酶抑制剂上的遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种终生性疾病，其导致全身(包括手、脚、面部、喉咙、生殖器和胃肠道)的间歇性肿胀。对急性发作引起的水泡的分析已经证实含有高水平的血浆激肽释放酶，并且用基于蛋白的可逆血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(Kalbitor)的治疗已被FDA批准用于治疗HAE的急性发作(Schneider，L等人，J.Allergy Clin.Immunol.，120：第416页(2007))。
[0004]此外，在诊断出晚期糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者中，血浆激肽释放酶
‑
激肽系统是异常丰富的。最近的出版物已经证实，血浆激肽释放酶会促进在糖尿病性啮齿动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍(A.Clermont等人，Diabetes，60：1590(2011))，并且用小分子血浆激肽释放酶抑制剂的治疗改善了观察到的视网膜血管渗透性和其它与视网膜血流有关的异常。
[0005]本领域中需要开发血浆激肽释放酶抑制剂，其可以用于治疗各种各样的障碍，包括遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。
[0006]专利技术概述
[0007]本专利技术涉及式I的化合物：
[0008][0009]及其药学上可接受的盐。式I的化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂，并因此可以用于治疗、抑制或改善一种或多种可以受益于血浆激肽释放酶的抑制的病况，包括遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞。本专利技术的化合物还可以与其它治疗上有效的药剂组合使
用，所述药剂包括、但不限于可用于治疗遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞的其它药物。此外，本专利技术涉及制备式I的化合物的方法，以及包含式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0010]专利技术详述
[0011]本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中X是N或CH；
[0014]R1选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；
[0015]R2选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；
[0016]R3选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和OR
x
；
[0017]R4选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；其中所述烷基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和OR
x
；
[0018]R5是NR9R
10
或OR
x
；
[0019]每个R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
3个卤素取代；
[0020]每个R7选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
3个卤素取代；
[0021]或R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基，所述环烷基任选地被一个或两个卤素取代；
[0022]R8选自氢；卤素；羟基；R
x
；OR
x
；苯基；茚满；OR
y
；可以是单环或二环的杂芳基；杂环基；和可以是单环或二环的C3‑6环烷基；其中所述苯基和杂芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、R
x
、OR
x
、NR9R
10
、NR9(C＝O)R
x
、NR9(C＝O)OR
x
、(C＝O)OR
x
、(C＝O)NR9、R
y
和OR
y
；其中所述环烷基和杂环基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、R
x
和OR
x
；
[0023]R9是氢或C1‑3烷基；
[0024]R
10
是氢或C1‑3烷基；
[0025]R
x
是氢或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被1
‑
3个选自卤素和羟基的取代基取代，
[0026]R
y
是苯基、杂环基或C3‑6环烷基，其中所述苯基任选地被1
‑
3个卤素取代，所述杂环基任选地被1或2个氧代取代，且所述环烷基任选地被C1‑6烷基取代；
[0027]n是0
‑
2的整数。
[0028]在本专利技术的一个实施方案中，X是CH。在本专利技术的另一个实施方案中，X是N。
[0029]在本专利技术的一个实施方案中，R1是卤素。在所述实施方案的一类中，R1是氯。
[0030]在本专利技术的一个实施方案中，R2是卤素。在本专利技术的一类中，R2是氟。
[0031]在本专利技术的一个实施方案中，R3是氢。在本专利技术的另一个实施方案中，R3是甲基。
[0032]在本专利技术的一个实施方案中，R4是氢。在本专利技术的另一个实施方案中，R3是甲基。
[0033]在本专利技术的一个实施方案中，R5是NH2。在本专利技术的另一个实施方案中，R5是OH。
[0034]在本专利技术的一个实施方案中，R6是氢。
[0035]在本专利技术的一个实施方案中，R7是氢。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是N或CH；R1选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；R2选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；R3选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和OR
x
；R4选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基；其中所述烷基任选地被1
‑
4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基和OR
x
；R5是NR9R
10
或OR
x
；每个R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
3个卤素取代；每个R7选自氢、卤素、羟基和C1‑6烷基，其中所述烷基任选地被1
‑
3个卤素取代；或R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基，所述环烷基任选地被一个或两个卤素取代；R8选自氢；卤素；羟基；R
x
；OR
x
；苯基；茚满；OR
y
；可以是单环或二环的杂芳基；杂环基；和可以是单环或二环的C3‑6环烷基；其中所述苯基和杂芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、R
x
、OR
x
、NR9R
10
、NR9(C＝O)R
x
、NR9(C＝O)OR
x
、(C＝O)OR
x
、(C＝O)NR9、R
y
和OR
y
；其中所述环烷基和杂环基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、R
x
和OR
x
；R9是氢或C1‑3烷基；R
10
是氢或C1‑3烷基；R
x
是氢或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选地被1
‑
3个选自卤素和羟基的取代基取代，R
y
是苯基、杂环基或C3‑6环烷基，其中所述苯基任选地被1
‑
3个卤素取代，所述杂环基任选地被1或2个氧代取代，且所述环烷基任选地被C1‑6烷基取代；n是0
‑
2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素；R2是卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢或甲基；R4是氢或甲基。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是NH2。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1。6.根据权利要求1
‑
5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：包奖明，N，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：