【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了具有不同多糖-蛋白质缀合物的多价免疫原性组合物。缀合物各自由从不同血清型的肺炎链球菌制备的荚膜多糖与载体蛋白(优选crm197)缀合组成。该免疫原性组合物提供了针对肺炎球菌疾病的广泛覆盖。
技术介绍
1、肺炎链球菌是革兰氏阳性细菌，是婴幼儿侵袭性细菌疾病(如肺炎\菌血症\脑膜炎和中耳炎)的最常见病因。肺炎球菌被赋予血清型特异性的化学连接的多糖包裹。有超过90种已知的肺炎球菌血清型，并且包膜是肺炎球菌的主要毒力决定因素，因为包膜不仅保护细菌内表面免受补体识别，而且其本身的免疫原性也较差。多糖是不依赖于t细胞的抗原，在大多数情况下，其不能被加工或呈递到mhc分子上与t细胞相互作用。但是，其能够通过另一种机制刺激免疫系统，该机制涉及b细胞表面受体的交联。
2、事实证明，已获许可多年的多价肺炎球菌多糖疫苗在预防成年人，尤其是老年人和高危人群的肺炎球菌疾病方面具有不可估量的价值。然而，婴幼儿对未缀合的肺炎球菌多糖反应较差。肺炎球菌缀合物疫苗沛儿于2000年2月首次在美国获得许可，其含有当时在婴幼儿中引起侵袭性肺炎球菌疾病的7种最常见的分离的血清型(4，6b，9v，14，18c，19f和23f)。在美国普遍使用后，由于中存在的血清型，儿童的侵袭性肺炎球菌疾病已显著减少。参见centers for disease control and prevention,mmwr morb mortal wkly rep 2005,54(36):893-7。但是，在世界某些地区，的血清型覆盖受限，并且在美国存在某些新兴血清型的
3、美国专利申请公开号us2006/0228380描述了一种13价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物疫苗，其包含血清型1、3、4、5、6a、6b、7f、9v、14、18c、19a、19f和23f。中国专利申请公开号cn101590224a描述了一种14价肺炎球菌多糖-蛋白缀合物疫苗，其包含血清型1、2、4、5、6a、6b、7f、9n、9v、14、18c、19a、19f和23f。
4、其他pcv已覆盖pcv-15中包含的血清型7、10、11或13(美国专利公开号2011/0195086)，但是已经观察到一些血清型的免疫干扰(例如，gsk的pcv-11对血清型3的保护作用降低)以及辉瑞的pcv-13(13)对血清型6b的应答率降低。参见prymula等，2006,lancet 367:740-48和kieninger等，safety and immunologic non-inferiority of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to 7-valent pneumococcalconjugate vaccine given as a4-dose series in healthy infants and toddlers，在48th annual icaac/isda 46th annual meeting上发表，washington dc，10月25-28日，2008。
5、当前的多价肺炎球菌疫苗已经有效地减少了与疫苗中存在的那些血清型有关的肺炎球菌疾病的发病率。然而，表达疫苗中不存在的血清型的肺炎球菌的流行率正在增加。因此，需要另外的肺炎球菌疫苗组合物，其提供针对不同肺炎球菌血清型的组的保护并且可以提供针对目前可用的疫苗中不存在的肺炎球菌血清型的补充保护。
技术实现思路
1、本专利技术提供了包含肺炎链球菌多糖蛋白缀合物的多价免疫原性组合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的来自肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌的血清型是如本文所定义的。
2、在本专利技术的特定实施方式中，所述肺炎链球菌的血清型包括选自下组的一组血清型：
3、a)15a、16f、23a、23b、24f、31和35b；
4、b)15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20；和
5、c)3、7f、19a、22f、33f、15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20。
6、在本专利技术进一步的特定实施方式中，所述肺炎链球菌的血清型包括选自下组的一组血清型：
7、a)15a、16f、23a、23b、24f、31和35b；
8、b)15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20a；和
9、c)3、7f、19a、22f、33f、15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20a。
10、在本专利技术进一步的特定实施方式中，所述肺炎链球菌的血清型包括选自下组的一组血清型：
11、a)15a、16f、23a、23b、24f、31和35b；
12、b)15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20b；和
13、c)3、7f、19a、22f、33f、15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20b。
14、在一些实施方式中，在a)、b)或c)中列出的肺炎链球菌的一组血清型还包括：血清型6c、血清型6a或者血清型6a和6b。
15、在一些实施方式中，至少一种多糖蛋白缀合物通过包含非质子溶剂(例如，二甲基亚砜(dmso))的缀合反应形成。在特定的实施方式中，每种多糖蛋白缀合物通过包含非质子溶剂的缀合反应形成。如本文中所示，与在水性条件下制备的相同缀合物相比，在多糖-蛋白缀合物的还原胺化过程中使用dmso作为溶剂导致出人意料的优异稳定性和针对那些血清型增强的免疫原性。
16、还提供了用于在人类患者中诱导保护性免疫应答的方法，包括向患者施用本专利技术的多价免疫原性组合物。在本专利技术方法的一些实施方式中，患者此前已给予多价肺炎球菌疫苗。
17、本专利技术的多价免疫原性组合物可以作为不同的互补肺炎球菌疫苗的治疗方案的一部分。因此，本专利技术提供了一种在人类患者中诱导保护性免疫应答的方法，包括向患者施用本专利技术的多价免疫原性组合物，还包括以任何顺序向患者施用多价肺炎球菌疫苗。在特定实施方式中，多价肺炎球菌疫苗包含多种肺炎本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌血清型由以下组成：3、7F、19A、22F、33F、6A、15A、16F、23A、23B、24F、31、35B、8、9N、10A、11A、12F、去-O-乙酰化的15B、17F和20A，和所述载体蛋白是CRM197。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述去-O-乙酰化的15B多糖的每个重复单元的O-乙酰基含量小于5％。
3.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌血清型由以下组成：3、7F、19A、22F、33F、6A、15A、16F、23A、23B、24F、31、35B、8、9N、10A、11A、12F、15C、17F和20A，
4.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌血清型由以下组成：3、7F、19A、22F、33F、6A、15A、16F、23A、23B、24F、31、35B、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F和20A，和所述载体蛋白是CRM197。
5.一种免疫原性组合物，其包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中：
6.根据权利要求5所述的免疫原性组合物，还包含佐剂。
7.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝佐剂。
8.一种免疫原性组合物，其包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中：
9.根据权利要求8所述的免疫原性组合物，还包含佐剂。
10.根据权利要求9所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝佐剂。
11.一种免疫原性组合物，其包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中：
12.根据权利要求11所述的免疫原性组合物，还包含佐剂。
13.根据权利要求12所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝佐剂。
...【技术特征摘要】
1.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌血清型由以下组成：3、7f、19a、22f、33f、6a、15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、去-o-乙酰化的15b、17f和20a，和所述载体蛋白是crm197。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述去-o-乙酰化的15b多糖的每个重复单元的o-乙酰基含量小于5％。
3.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋白缀合物，其中每种所述缀合物包含与载体蛋白缀合的特定肺炎链球菌血清型的多糖，其中所述肺炎链球菌血清型由以下组成：3、7f、19a、22f、33f、6a、15a、16f、23a、23b、24f、31、35b、8、9n、10a、11a、12f、15c、17f和20a，和所述载体蛋白是crm197。
4.多价免疫原性组合物在制备用于在患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌性肺炎的药物中的用途，其中所述多价免疫原性组合物包含肺炎链球菌多糖载体蛋...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·史密斯，P·麦克休，M·A·温特斯，J·M·斯金纳，何健，L·穆西，C·阿拜古纳瓦达纳，Y·A·崔，M·J·科辛斯基，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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