【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、电压门控钠通道(vgsc)介导可兴奋细胞中钠离子的选择性流入并且在引发及传播动作电位中起着核心作用(yu等，genome biology 4:207(2003))。电压门控钠通道普遍存在于中枢及周围神经系统中，其中他们在动作电位的引发及传播中起着核心作用；并且也在骨骼肌及心肌中普遍存在，其中的动作电位触发细胞收缩(goldin等，ann n y acadsci.1999apr 30；868:38-50)。vgsc功能或其表达的改变可深刻影响正常细胞的兴奋性(huang等，j neurosci.2013aug 28；33(35):14087-97；emery等，j neurosci.2015may 20；35(20):7674-81；kist等，plos one.2016sep 6；11(9):e0161789；和schreiber等，world jdiabetes.2015apr 15；6(3):432-44)。
2、电压门控钠通道是多聚体复合物，特征在于一个α亚基形成离子传导水性孔，及至少一个β亚基改变通道门控的动力学及电压依赖性。已在哺乳动物电压门控钠通道中鉴别和表征了9个不同α亚基，包括nav1.8，也被称为sns、pn3或nav1.8(goldin等，neuron.2000nov；28(2):365-8)。
3、钠通道的表达可以是组织特异性的。nav1.8电压门控钠离子通道主要在感觉神经元中表达，其负责将信息从外周(例如皮肤、肌肉及关节)经脊髓传输至中枢神经系统。钠通道是此过程不可
4、nav1.8电压门控钠离子通道被认为在多种病中起作用，包括神经性疼痛、慢性瘙痒及炎性疼痛感觉(belkouch等，j neuroinflammation.2014mar 7；11:45；coward等，pain.2000mar；85(1-2):41-50；yiangou等，febs lett.2000feb 11；467(2-3):249-52；black等，ann neurol.2008dec；64(6):644-53；bird等，br j pharmacol.2015may；172(10):2654-70；liu等，neuron.2010nov 4；68(3):543-56；和zhao等，j clininvest.2013)。
5、大部分电压门控钠离子通道在各种亚型之间是保守的，因此当使用未表现出亚型选择性的治疗剂时，可能会产生严重的副作用。因此，适用于解决伤害感受，咳嗽或瘙痒病症的治疗剂需要其在作用上具有特异性。例如，区分对nav1.5钠离子通道的作用(被认为对调节心脏功能重要)及对nav1.8钠离子通道的作用(被认为是因nav1.8钠离子通道功能障碍和/或上调引起的炎症性伤害感受或瘙痒和疾病的核心)。
6、因此，nav1.8电压门控钠离子通道活性的抑制剂被认为可用于治疗或预防涉及nav1.8受体及/或特别源自nav1.8电压门控钠离子通道的功能障碍的疾病、病症及病况(han等，j neurol neurosurg psychiatry2014may；85(5):499-505)，包括但不限于偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、手术前疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、神经性疼痛、慢性瘙痒及搔痒症。
7、仍存在对nav1.8钠离子通道具有选择性活性的强效nav1.8钠离子通道活性抑制剂的需求。因此，本专利技术的化合物可用于治疗及预防涉及nav1.8受体及nav1.8电压门控钠离子通道的疾病、病症及病况。
8、nav1.8钠离子通道的作用描述于以下文献中：bennett等，physical medicineand rehabilitation clinics of north america,2001,12(2):447-459；meissner等，brj sports med.2018may；52(10):642-650；legroux-crespel等，neurology.2016feb2；86(5):473-83；和flaxman等，lancet,380:2163-2196(2012)。
9、可用于治疗nav1.8钠离子通道相关病况的化合物公开在以下文献中：acsmed.chem.lett.2015,6,650；bjp 2015,172,2654；pnas 2007,104,8520；j.med.chem.2008,51,407；jpet 2008,324,1204；和neuropharmacology 2010,59,201。
10、nav1.8化合物还公开于：wo 2009/049180、wo 2009/049181、wo 2009/049183、wo2014/120808；wo 2014/120815；wo 2014/120820；wo 2015/010065；和wo 2015/089361；wo2017/209322；us 8,519,137；us 9,051,270；us 9,108,903；us 9,163,042；us 9,783,501；wo 2020/092667；wo2019/014352；wo2018/213426；us 8,629,149；和wo2011/026240。
技术实现思路
1、本专利技术涉及结构式i的新化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。结构式i的化合物及其实施方式是nav1.8钠离子通道活性的抑制剂(或nav1.8抑制剂)，并且可用于治疗及预防由nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症及病况，例如伤害感受、骨关节炎、外周神经病变、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化、哮喘、瘙痒、特应性、过敏性或接触性皮肤炎、肾衰竭、胆汁淤积、搔痒症、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经退化、癫痫、疼痛、炎性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结构式I的化合物I：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中B是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被1至5个选自Rb的取代基取代；
7.根据权利要求6所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9是氢；或者其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结构式i的化合物i：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中b独立地选自由以下组成的组：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中b是杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或被1至5个选自rb的取代基取代；
7.根据权利要求6所述的化合物，其中b独立地选自由以下组成的组：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
10.根据权利要求1所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
11.根据权利要求1所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r8和r9是氢；或者其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中每个ra独立地选自由以下组成的组：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中每个ra独立地选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1所述的化合物，其中每个rb独立地选自由以下组成的组：
15.根据权利要求1所述的化合物，其中每个rb独立地选自由以下组成的组：
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
17.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿拉萨潘，I·M·贝尔，J·M·科克斯，M·J·凯利三世，M·E·莱顿，刘洪，刘建，A·A·沙，M·D·范海斯特，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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