【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如氯硝柳胺)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)或特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。本公开还涉及制造和使用其的方法。
技术介绍
1、溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)是人类主要的慢性炎症性肠病(ibd)。这些疾病本质上是自身免疫性的，并且在没有感染的情况下发生。ibd影响多达2,000,000名美国人(每年增加约15％)，并且与不可接受的高发病率和死亡率相关。ibd也是美国医疗保健系统的一个重大负担，因为最有效的治疗方法是成本相当高的生物药物。
2、ibd是由于环境刺激、微生物因素和肠道免疫系统之间的复杂相互作用介导的遗传易感个体中不适当的免疫反应的结果。ibd的标志是过度的免疫反应，直接或通过可溶性促炎介质的释放介导胃肠组织损伤。
3、t细胞是一种浸润肠黏膜的免疫细胞，是ibd中胃肠道组织损伤的关键驱动因素。这些细胞在肠黏膜中持续存在并积聚，因为旨在检查或消除活化t细胞的正常生理机制在ibd的情况下不起作用。虽然ibd中t细胞积累的确切基础尚未完全阐明，但微生物刺激的慢性激活以及胃肠道组织炎症部位的细胞因子环境被认为是重要的。不管这些细胞如何持续存在，增强肠黏膜中的t细胞死亡与ibd的消退和对管理ibd功能最有效的药物(部分)有
4、尽管不同形式的ibd表现出病理生理和临床差异，但管理ibd的治疗方法有许多共同点。ibd的医疗管理主要是经验性的，使用抗炎或免疫抑制药物。水杨偶氮磺吡啶和5-氨基水杨酸用于治疗轻度ibd，如果可以实现疾病缓解，则作为维持治疗。皮质类固醇用于中度至重度疾病的患者。然而，临床缓解只能在约60％的患者中获得，并且只有大约一半的患者在停止治疗后仍处于缓解状态。最后一点很重要，因为长期使用皮质类固醇会带来严重副作用的重大风险。
5、免疫抑制药物也可用于治疗中度至重度ibd病例，通常作为类固醇治疗的替代品。然而，免疫抑制药物(如硫唑嘌呤)通常不能确保症状得到控制，并且治疗伴随着许多禁忌症和严重的副作用。
6、通常在治疗ibd中表现出最佳疗效的药物是全身给予(通过注射或输注)阻断tnf-α的单克隆抗体，其是一种在所有形式的ibd(例如，uc、cd、移植物抗宿主病、乳糜泻、医源性结肠炎，如检查点抑制剂引起的结肠炎等)过程中过度产生的促炎细胞因子。在ibd的情况下降低tnf-α水平有两个后果。首先，作为一种炎症细胞因子，tnf-α介导组织损伤。其次，高水平的tnf-α有助于导致t细胞存活的疾病，而阻断tnf-α活性最终会导致t细胞死亡。事实上，像英夫利昔单抗这样的抗tnf-α药物诱导细胞死亡可以预测患者的临床改善。
7、尽管有效，但使用抗tnf-α药物与严重的全身副作用有关，包括潜伏病原体的重新激活、超敏现象、癌症和自身抗体的形成。一些患者天生就对抗tnf-α药物产生抗药性，随着时间的推移，几乎有一半确实表现出反应的患者会产生抗药性。
8、从上述内容可以清楚地看出，与标准护理相比，需要更有效、毒性更小、更便宜和更方便管理的新药来治疗ibd。
9、氯硝柳胺(5-氯-n-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氢苯甲酰胺)是一种卤代水杨酰苯胺，属于一组称为驱虫药的药物。驱虫药是用于治疗蠕虫感染的药物。氯硝柳胺具有低全身生物利用度和出色的安全性，用于治疗宽或鱼绦虫、矮绦虫和牛肉绦虫感染。据信，氯硝柳胺抑制氧化磷酸化并刺激绦虫类(例如绦虫)线粒体中的三磷酸腺苷酶活性，在体外和体内杀死绦虫的头节和近端节段(参见li,y.等人，cancer lett.2014 349,8-14。)。
10、口服给予是药物给予的优选途径之一，因为该途径通常方便且患者可接受。在这种类型的给予中，药物物质通常需要穿过至少一个膜被吸收。在药物物质是固体口服剂型的一部分的情况下，药物物质的吸收通常在固体口服剂型溶解后发生。上述情况有时会对药物的药代动力学产生相当大的影响，并可能导致药物吸收的实际量减少。
技术实现思路
1、本公开涉及具有一种或多种性质的氯硝柳胺化合物(或其药学上可接受的盐和/或共结晶，例如，氯硝柳胺或其药学上可接受的盐和/或共结晶)，所述一种或多种性质包括但不限于：特定纯度(例如，高于约99.0％的化学纯度)或特定粒径(例如，特定粒径分布和/或特定粒径范围和/或比表面积范围)。在一个方面，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可形成组合物、剂型(例如，单位剂型)等的一部分，其适合口服给予。有利地和出乎意料地，将本文所述的具有降低的粒径的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)给予(例如，口服给予)对象提供了对象中相对于高的结肠暴露。因此，本文所述的氯硝柳胺化合物(例如，氯硝柳胺)可用于治疗多种胃肠(“gi”)相关适应症，例如炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)。本公开还涉及制造和使用氯硝柳胺化合物的方法。
2、在一个方面，本公开涉及高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
3、在另一个方面，本公开涉及高纯度氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
4、
5、在一些实施方式中，高纯度氯硝柳胺化合物例如氯硝柳胺是有用的起始材料，例如，用于具有降低的粒径范围(例如，通过测量粒径分布确定)的氯硝柳胺化合物例如氯硝柳胺的制备。
6、在一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
7、在另一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
8、
9、在一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
10、在另一个方面，本公开涉及具有降低的粒径(例如，具有降低的粒径范围，具有降低的粒径分布)的高纯度氯硝柳胺、或其药学上可接受的盐：
11、
12、在另一个方面，本公开涉及共结晶，其包括氯硝柳胺化合物(例如，具有任一种或多种或本文所述的性质的氯硝柳胺)、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的共形成物。在一些实施方式中，如本文任何地方所述，共结晶具有降低的粒径(例如，共结晶本身可被减小为具有本文所述的氯硝柳胺化合物的降低的粒径范围和/或降低的粒径分布)。
13、共形成物的非限制性实例包括1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体调节剂(例如，艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod))；甾体抗炎药(例如，倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.5％的化学纯度。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.7％的化学纯度。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.8％的化学纯度。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
11.如权
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约0.05％的水。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是无水氯硝柳胺。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶体。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有减小的粒径范围。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布D(0.9)。
22.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)。
23.如权利要求1-18、21和22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)。
24.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布D(0.9)。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布D(0.1)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布D(0.5)。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布D(0.5)。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布D(0.5)。
32.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布D(0.1)。
33.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布D(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布D(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布D(0.1)。
34.如权利要求1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.高纯度氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.5％的化学纯度。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.7％的化学纯度。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.8％的化学纯度。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约0.05％的水。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物是无水氯硝柳胺。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶体。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有减小的粒径范围。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布d(0.9)。
22.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)。
23.如权利要求1-18、21和22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)。
24.如权利要求1-18和21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布d(0.1)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布d(0.5)。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布d(0.5)。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布d(0.5)。
32.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
33.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
34.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
35.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
36.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
37.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
38.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
39.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
40.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
41.如权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布d(0.5)。
42.如权利要求32-40中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布d(0.5)。
43.如权利要求32-42中任一项所述的化合物，化合物具有高于约99.5％的化学纯度；或高于约99.7％的化学纯度；或高于约99.8％的化学纯度。
44.如权利要求32-43中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸。
45.如权利要求32-44中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
46.如权利要求32-45中任一项所述的化合物，化合物具有少于约45ppm的5-氯-水杨酸和少于约50ppm的2-氯-4硝基-苯胺；或少于约30ppm的5-氯-水杨酸和少于约10ppm的2-氯-4硝基-苯胺。
47.如权利要求32-46中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有少于约0.05％的水。
48.如权利要求32-47中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不含水和氯硝柳胺固体形式。
49.如权利要求32-48中任一项所述的化合物，其中所述化合物是无水氯硝柳胺。
50.如权利要求32-49中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶体。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约5m2/g至约10m2/g的比表面积。
52.一种组合物，其包含如权利要求1-51中任一项所述的氯硝柳胺化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适于口服给予。
53.如权利要求52所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
54.如权利要求52或53所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约200倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
55.如权利要求52-54中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约300倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
56.如权利要求52-55中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约500倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
57.如权利要求52-56中任一项所述的组合物，其中向对象给予单剂量的组合物在对象的胃肠道中产生高于对象的血浆室中化合物的浓度至少约700倍的氯硝柳胺化合物的局部浓度。
58.如权利要求52-57中任一项所述的组合物，对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
59.如权利要求52-58中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
60.如权利要求52-59中任一项所述的组合物，其中对象的胃肠道中的氯硝柳胺化合物的局部浓度高于单剂量的包含第二氯硝柳胺化合物的第二组合物的口服给予所产生的局部浓度至少约100倍，其中第二氯硝柳胺化合物具有比氯硝柳胺化合物更高的粒径。
61.如权利要求52-60中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约25.0μm至约65.0μm的粒径分布d(0.9)。
62.如权利要求52-61中任一项所述的组合物，其中第二氯硝柳胺化合物具有约4.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.1)。
63.一种剂型(例如，单位剂型)，其包含如权利要求52-62中任一项所述的组合物，其中所述剂型适于口服给予。
64.如权利要求63所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至升结肠的组分。
65.如权利要求63或64所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至横结肠的组分。
66.如权利要求63-65中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至远端结肠的组分。
67.如权利要求63-66中任一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种在化学和/或结构上使剂型易于将化合物递送至小肠的组分。
68.一种氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐，其具有减小的粒径。
69.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式：
70.如权利要求68-69中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约30μm的粒径范围。
71.如权利要求68-70中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约20μm的粒径范围。
72.如权利要求68-71中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约10μm的粒径范围。
73.如权利要求68-69中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约15.0μm的粒径分布d(0.9)。
74.如权利要求68-69和73中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)。
75.如权利要求68-69、73和74中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)。
76.如权利要求68-69和73中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)。
77.如权利要求68-76中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.5μm的粒径分布d(0.1)。
78.如权利要求68-77中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
79.如权利要求68-77中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
80.如权利要求68-79中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约0.5μm至约6.0μm的粒径分布d(0.5)。
81.如权利要求68-80中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)。
82.如权利要求68-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布d(0.5)。
83.如权利要求68-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布d(0.5)。
84.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
85.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
86.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
87.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
88.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
89.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
90.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约1.0μm至约10.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.1μm至约1.0μm的粒径分布d(0.1)。
91.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约6.0μm至约8.0μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
92.如权利要求68或69所述的化合物，其中所述化合物具有高于约99.0％的化学纯度，约0.1μm至约30μm的粒径范围，约2.2μm至约3.2μm的粒径分布d(0.9)，约1.0μm至约4.0μm的粒径分布d(0.5)，和约0.3μm至约0.9μm的粒径分布d(0.1)。
93.如权利要求84-92中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有约2.5μm至约3.5μm的粒径分布d(0.5)；或其中所述化合物具有约1.0μm至约2.0μm的粒径分布d(0.5)。
94.如权利要求52-62中任一项所述的组合物或如权利要求63-67中任一项所述的剂型，其包含如权利要求68-94中任一项所述的化合物。
95.一种共结晶，其包含氯硝柳胺化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的共形成物。
96.如权利要求95所述的共结晶，其中氯硝柳胺化合物具有式：
97.如权利要求95-96中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物选自下组：1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体调节剂；甾体抗炎药；非甾体抗炎药；受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)抑制剂；ep4调节剂；toll样受体(例如，tlr4、tlr9)调节剂；janus激酶(jak)抑制剂；羊毛硫氨酸合成酶c样2(lancl2)调节剂；磷脂酰胆碱；整合素(例如，α4整合素)调节剂；smad7调节剂；磷酸二酯酶4(pde4)调节剂；肿瘤进展位点2(tpl2)抑制剂；酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂；和tec激酶抑制剂。
98.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体调节剂。
99.如权利要求95-98中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是艾曲莫德(etrasimod)或奥扎莫德(ozanimod)。
100.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是甾体抗炎药。
101.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是倍氯米松(beclomethasone)17或布地奈德(budesonide)。
102.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是非甾体抗炎药如5-asa。
103.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)抑制剂如gsk2982772。
104.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是ep4调节剂如kag-308。
105.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是toll样受体(例如，tlr4，tlr9)调节剂。
106.如权利要求95-97和105中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是tlr4调节剂如jkb-122。
107.如权利要求95-97和105中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是tlr9调节剂如可比托莫德(cobitolimod)。
108.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是janus激酶(jak)抑制剂。
109.如权利要求95-97和108中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物选自下组：td-1473，托法替尼(tofacitinib)，乌帕替尼(upadacitinib)，非戈替尼(filgotinib)，pf-06651600，和pf-06700841。
110.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是羊毛硫氨酸合成酶c样2(lancl2)调节剂如bt-11。
111.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是磷脂酰胆碱如lt-02。
112.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是整合素调节剂。
113.如权利要求95-97和112中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是α4整合素调节剂如ajm-300(卡泰司特(carotegrast))。
114.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是smad7反义寡核苷酸如蒙格生(mongersen)。
115.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是磷酸二酯酶4(pde4)调节剂如阿普斯特(apremi last)。
116.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是肿瘤进展位点2(tpl2)抑制剂如gs-4875。
117.如权利要求95-97中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是酪氨酸激酶2(tyk2)抑制剂。
118.如权利要求95-97和117中任一项所述的共结晶，其中所述共形成物是bms-986165，pf-06700841，或...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·D·格利克，A·W·小奥皮帕里，
申请(专利权)人：第一波动生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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